¿Las empresas farmacéuticas estadounidenses tienen un incentivo para desarrollar medicamentos contra el cáncer inútiles?

Resumen:

• Esta es una respuesta parcial: Encontré programas de la FDA a los que posiblemente se refiere el reclamo, pero no tengo acceso al documento del reclamo y no puedo verificarlo: es posible que esté ladrando al árbol equivocado.

• La FDA puede otorgar un tipo de aprobación "preliminar" (mi término) después de solo un ensayo clínico (y usar criterios de valoración sustitutos), sí.

• La FDA decide esto sobre la base de los resultados preliminares y considerando la gravedad de la enfermedad en cuestión.
  Desde un punto de vista estadístico, esto es importante, ya que se pretende eliminar la mayoría de los hipotéticos 100 medicamentos inútiles, reduciendo así el número de falsos positivos. Estamos hablando de ≈ 20 indicaciones aprobadas para el programa de avance por año, y una tasa de ≈ 30 % de aplicaciones innovadoras permitidas en ese programa (no podemos concluir nada sobre los hipotéticos nuevos medicamentos placebo a partir de esto, ya que, por ejemplo, esperaríamos que, incluso si accidentalmente mostraran un criterio de valoración sustituto significativamente mejorado en los datos preliminares , esto probablemente estaría justo por debajo de ese 5 % mágico y es muy poco probable que sea muy significativo, y el tamaño del efecto esperado [que probablemente sería pequeño para el fármaco placebo hipotético]).

• La aprobación "preliminar" se concede con la condición de que siga inmediatamente un ensayo clínico de Fase IV , y si ese segundo ensayo clínico no muestra suficiente evidencia de eficacia mejorada (o muestra efectos secundarios más dañinos o es demasiado lento), el medicamento es luego desaprobado y sacado del mercado de nuevo.

La FDA tiene una serie de programas "acelerados" para la aprobación de medicamentos que, a primera vista, parecen ajustarse a la afirmación (no tengo acceso al artículo completo).

• La vía rápida y la revisión prioritaria parecen ser programas burocráticos de aceleración, por lo que no es de lo que se trata el reclamo.

• La terapia innovadora (cuyo nombre la FDA dice que es algo engañoso) y la aprobación acelerada, por otro lado, permiten la aprobación preliminar basada en ensayos clínicos más breves o menos (p. ej., en puntos finales sustitutos). Según entiendo la descripción, los medicamentos ya pueden estar en el mercado mientras se recopilan más datos clínicos (ensayo de fase IV).

• Entonces, al final, todavía tenemos el límite superior de dos estudios que propone el demandante en su serie de Twitter.
  Para el hipotético fármaco ineficaz, esto significa para el argumento económico que el fabricante tendría que cumplir con las ventas de gran avance económico dentro de los primeros 2 años del fármaco en el mercado (ese parece ser el plazo para enviar la confirmación de la fase IV a la FDA). ). Lo que obviamente es mucho más difícil que llegar a este punto dentro de los 20 años que una patente otorga derechos exclusivos.

Aquí hay un ejemplo, donde los estudios posteriores no encontraron evidencia suficiente para retrasar la aprobación y, en consecuencia, el medicamento se retiró del mercado nuevamente para ese cáncer:

La FDA explica :

Bevacizumab fue aprobado para el cáncer de mama metastásico en febrero de 2008 bajo el programa de aprobación acelerada de la FDA, que permite que un medicamento sea aprobado en base a datos que no son lo suficientemente completos para permitir la aprobación total. El programa de aprobación acelerada brinda a los pacientes acceso más temprano a nuevos medicamentos prometedores para tratar afecciones graves o potencialmente mortales mientras se realizan ensayos clínicos de confirmación. Si los ensayos clínicos no justifican la continuación de la aprobación del medicamento o una indicación específica de un medicamento, la agencia puede revocar su aprobación. En este caso, la aprobación acelerada se basó en resultados prometedores de un estudio que sugería que el fármaco podría brindar un aumento significativo en la cantidad de tiempo desde que se inicia el tratamiento hasta que el tumor crece o la muerte del paciente.
Después de la aprobación acelerada de bevacizumab para el cáncer de mama, el patrocinador del fármaco, Genentech, completó dos ensayos clínicos adicionales y envió los datos de esos estudios a la FDA. Estos datos mostraron solo un pequeño efecto sobre el crecimiento del tumor sin evidencia de que los pacientes vivieran más tiempo o tuvieran una mejor calidad de vida en comparación con la quimioterapia estándar sola; no lo suficiente como para compensar el riesgo de tomar el medicamento.
El Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos de la FDA, que es responsable de la aprobación de este medicamento, finalmente concluyó que los resultados de estos estudios adicionales no justificaban la continuación de la aprobación.

• En las publicaciones de Twitter, el reclamante nombra algunos medicamentos en los que cree que la aprobación fue incorrecta. No sé si estaban en alguno de los programas de aprobación rápida. Revisé uno (neratinib) - la crítica del reclamante parece radicar en la interpretación más que en las estadísticas: está de acuerdo con la FDA en las estadísticas (mejora del 92 al 94 % de supervivencia libre de enfermedad invasiva durante 2 años), y en la alto riesgo de efectos secundarios adversos (diarrea). El costo parece ser de 125 k$/año. Tomando esto en conjunto, el reclamante juzga que el medicamento no debe ser aprobado. EMA está de acuerdo con el reclamante y no ha otorgado autorización.
  Para la pregunta aquí, es decir, si los requisitos del estudio existente funcionan según lo previsto, creo que nematinib es el ejemplo equivocado: la FDA puede haber "estropeado" [el demandante] la aprobación, pero eso parece deberse a la interpretación del estudio, no debido a la incertidumbre debido a la disponibilidad limitada de datos del estudio. El reclamante y la EMA juzgan que la mejora no es lo suficientemente grande como para compensar los efectos secundarios adversos, la FDA juzga de manera diferente: esto indica diferencias en la ponderación de los efectos secundarios adversos contra la supervivencia sin cáncer, pero no datos de estudio insuficientes: todos están de acuerdo en que la mejora observada es significativo en el sentido estadístico, pero no están de acuerdo sobre si el tamaño del efecto es lo suficientemente grande en la práctica.

• El reclamante parece ser oncólogo, por lo que tienen dos formas inmediatas de lidiar con esto:

  • No recomendar/recetar el medicamento, lo que probablemente hacen, y
  • Decirles a todos que creen que no se debe recetar, lo cual hacen (así es como nos enteramos de esto).

• Tenga en cuenta que en estudios más grandes (o más) las diferencias más pequeñas se volverán estadísticamente significativas, pero, por supuesto, el tamaño del efecto necesario en la práctica no se ve afectado por esto.

• Al menos en los tuits, el demandante quiere ver más juicios. Sin embargo, desde un punto de vista estadístico, no importa si se realizan 2 ensayos con 500 pacientes cada uno o un ensayo con 1000 pacientes, siempre que todos esos ensayos estén bien diseñados y realizados.

(El mecanismo y los peligros de la afirmación se analizan en uno de los libros de ciencia popular sobre estadísticas y falacias estadísticas de Beck-Bornholdt y Dubben (afaik disponible solo en alemán), ya sea "Der Hund der Eier legt" o "Der Schein der Weisen" o "Mit an Wahrscheinlichkeit grenzender Sicherheit": no los tengo aquí, así que no puedo buscar la cita exacta ni los artículos a los que se refieren. En cualquier caso, estos libros se publicaron entre 2001 y 2005, por lo que el problema general es bien conocido desde hace mucho tiempo. También proponen un diseño de estudio para la comparación continua de tratamientos médicos que evita el problema ético de someter a un grupo de pacientes a un tratamiento ineficiente).

Las preocupaciones del reclamante son válidas en mi humilde opinión en el sentido de que uno debe tener cuidado de que no surja la situación descrita.
Sin embargo, un paso más allá de las predicciones teóricas que hacen sería probar realmente si la FDA elimina las aplicaciones de placebo. En principio, esto no es difícil (científicamente), solo costoso (pero la investigación adecuada a menudo es costosa): solo necesitarían tomar una cantidad de placebos y pasar por el proceso de aprobación.
Otra indicación de que la eliminación de los medicamentos inútiles funciona puede obtenerse de la diferencia entre los posibles medicamentos descritos en la literatura y los medicamentos que solicitan aprobación.

Declaración personal al final: este tipo de problemas no se limita a la industria farmacéutica que desarrolla medicamentos ineficientes; comienza mucho antes: hay una gran cantidad de literatura que muestra que las prácticas de investigación científica han llevado a una gran cantidad de resultados falsos positivos en publicaciones en ( al menos) el campo biomédico.
Para empezar, consulte, por ejemplo, el artículo de noticias de Nature Buchen: Cancer: Missing the Mark, Nature 471, 428-432 (2011), doi:10.1038/471428a o el artículo seminal de Ioannidis: Why Most Published Research Findings Are False, PLoS Med 2 (8): e124, 2005 o Forstmeier et al, : Detectar y evitar posibles resultados falsos positivos: una guía práctica, Biological Reviews, 92, 4, 1941-1968, 2017

De particular interés para esta pregunta es, por ejemplo: Begley, CG & Ellis, LM Desarrollo de fármacos: elevar los estándares para la investigación preclínica del cáncer. Nature, 2012, 483, 531-533
Se trata de Amgen, es decir, de la industria farmacéutica, quejándose de la (falta de) fiabilidad de las publicaciones científicas.

La idea de probar sustancias al azar hasta obtener un resultado estadísticamente significativo por mera casualidad es válida en un modelo teórico simplificado. En el mundo real, hay varios problemas prácticos para sacar provecho de ese enfoque:

1. Se necesita más que un "único ensayo aleatorizado" para obtener la aprobación. Hay tres Fases de ensayos clínicos, y cada fase puede incluir más de un ensayo, especialmente el último.
2. Los ensayos clínicos de nuevos medicamentos son muy, muy costosos . Necesita un hospital para albergar a los sujetos y médicos para monitorearlos. Incluso con el alto precio de los medicamentos, el costo de probar cientos de sustancias aleatorias será realmente alto.
3. Los ensayos clínicos a menudo comparan el nuevo fármaco candidato con el tratamiento que se usa actualmente , en lugar de con ningún tratamiento. Es mucho menos probable que una sustancia aleatoria supere a un tratamiento real.
4. La FDA tiene sus propios estadísticos, que pueden diferenciar el resultado de una búsqueda aleatoria de un efecto real. Lo mismo se aplica a las compañías de seguros que optan por pagar esos nuevos medicamentos.
5. Un paciente de cáncer (o su familia) podría otorgar un valor sustancial incluso a un pequeño aumento en la posibilidad de mejora. Además, con millones de personas afectadas por el cáncer, incluso un aumento del 1 % en la eficacia significa alivio para decenas de miles de pacientes.

Las pruebas masivas de sustancias ocurren en una etapa más temprana de la investigación: en los tubos de ensayo o en onco-ratones. B/c son baratos, o al menos mucho más baratos que las pruebas en sujetos humanos.