¿Son dos tercios de las mutaciones del cáncer aleatorias e inevitables?

El artículo de investigación real Divisiones de células madre, mutaciones somáticas, etiología del cáncer y prevención del cáncer Ciencia 24 de marzo de 2017: vol. 355, Edición 6331, págs. 1330-1334 dice:

Ahora se acepta ampliamente que el cáncer es el resultado de la acumulación gradual de mutaciones en genes impulsores que aumentan sucesivamente la proliferación celular (1–3). Pero, ¿qué causa estas mutaciones? El papel de los factores ambientales (E) en el desarrollo del cáncer ha sido evidente durante mucho tiempo a partir de estudios epidemiológicos, y esto tiene implicaciones fundamentales para la prevención primaria. El papel de la herencia (H) se ha demostrado de manera concluyente a partir de estudios de gemelos (4) y la identificación de los genes responsables de los síndromes de predisposición al cáncer (3, 5). Recientemente planteamos la hipótesis de que una tercera fuente, las mutaciones debidas a los errores aleatorios cometidos durante la replicación normal del ADN (R), pueden explicar por qué los cánceres ocurren con mucha más frecuencia en algunos tejidos que en otros (6).

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Esta hipótesis ha generado mucho debate y confusión científica y pública, en parte porque nuestro análisis se limitó a explicar el riesgo relativo de cáncer entre los tejidos en lugar de la contribución de cada una de las tres posibles fuentes de mutaciones (E, H y R) a cualquier tipo de cáncer o caso de cáncer. La determinación de las contribuciones de E, H y R a un tipo o caso de cáncer es un desafío. En algunos pacientes, la contribución de los factores H o R puede ser lo suficientemente alta como para causar todas las mutaciones necesarias para el cáncer de ese paciente, mientras que en otros, algunas de las mutaciones pueden deberse a H, algunas a R y el resto a E. Aquí realizamos una evaluación crítica de la hipótesis de que las mutaciones R juegan un papel importante en el cáncer. Nuestra evaluación se basa en la expectativa de que la cantidad de mutaciones endógenas (R) resultantes de divisiones de células madre en un tejido, a diferencia de las causadas por exposiciones ambientales, se distribuiría de manera similar a una edad determinada en las poblaciones humanas. Aunque el número de divisiones de células madre puede variar con la constitución genética (p. ej., los individuos más altos pueden tener más células madre), estas divisiones están programadas en los patrones de desarrollo de nuestra especie. Por el contrario, los factores ambientales y hereditarios nocivos, cualquiera de los cuales puede aumentar directamente la tasa de mutación o el número de divisiones de células madre, varían ampliamente entre individuos y entre poblaciones. Aunque el número de divisiones de células madre puede variar con la constitución genética (p. ej., los individuos más altos pueden tener más células madre), estas divisiones están programadas en los patrones de desarrollo de nuestra especie. Por el contrario, los factores ambientales y hereditarios nocivos, cualquiera de los cuales puede aumentar directamente la tasa de mutación o el número de divisiones de células madre, varían ampliamente entre individuos y entre poblaciones. Aunque el número de divisiones de células madre puede variar con la constitución genética (p. ej., los individuos más altos pueden tener más células madre), estas divisiones están programadas en los patrones de desarrollo de nuestra especie. Por el contrario, los factores ambientales y hereditarios nocivos, cualquiera de los cuales puede aumentar directamente la tasa de mutación o el número de divisiones de células madre, varían ampliamente entre individuos y entre poblaciones.

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La mediana de la proporción de mutaciones del gen conductor atribuibles a E fue del 23 % entre todos los tipos de cáncer. La estimación varió considerablemente: fue superior al 60 % en cánceres como los de pulmón, esófago y piel y 15 % o menos en cánceres como los de próstata, cerebro y mama. Cuando estos datos se normalizan para la incidencia de cada uno de estos 32 tipos de cáncer en la población, calculamos que el 29 % de las mutaciones en los cánceres que ocurren en el Reino Unido se atribuyen a E, el 5 % de las mutaciones se atribuyen a H y El 66 % se atribuyó a R. Cancer Research UK estima que el 42 % de estos casos de cáncer se pueden prevenir. Dada la relación matemática entre la etiología del cáncer y la prevención del cáncer (ver materiales complementarios), la proporción de mutaciones causadas por factores ambientales siempre es menor que la proporción de cánceres prevenibles al evitar estos factores. Por lo tanto, nuestra estimación de que un máximo del 29 % de las mutaciones en estos cánceres se deben a E es compatible con la estimación de que el 42 % de estos cánceres se pueden prevenir evitando los factores de riesgo conocidos.

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Un cáncer en el que el 50% de las mutaciones se deben a R aún puede prevenirse. La razón de esto es que generalmente se requiere más de una mutación para desarrollar la enfermedad. Un cáncer que requirió dos mutaciones todavía se puede prevenir si una de las mutaciones se debió a R y la otra a un factor ambiental evitable.

Nuestros resultados son totalmente consistentes con la evidencia epidemiológica sobre la fracción de cánceres en los países desarrollados que son potencialmente prevenibles a través de mejoras en el medio ambiente y el estilo de vida. Cancer Research UK estima que el 42% de los casos de cáncer son prevenibles

Entonces, en resumen, en el Reino Unido, encuentran:

Mutaciones debidas al Medio Ambiente (E): 29%

Mutaciones por Herencia (H): 5%

Mutaciones debidas a la replicación normal del ADN (R): 66%

Entonces, una vez que ha sido concebido, solo el 29% de las mutaciones que causan cáncer son evitables, pero considerando que se puede requerir más de una mutación para causar un cáncer en particular, los autores encuentran que esto es consistente con que el 42% de los casos de cáncer sean prevenibles.