Inhibición farmacológica de Ras

Las interacciones de unión a proteínas generalmente se denominan por la facilidad con la que la pareja de unión puede ser desplazada por algo que no sea el sustrato preferido. Por lo general, esto se refiere a la concentración requerida de la pareja de unión, de modo que la ocupación promedio de la proteína (en este caso, RAS) en la pareja de unión es ~ 50%.

Si la proteína de afinidad por un compañero de unión dado está en el rango picomolar, eso significa que se une con tanta fuerza que se necesita muy poco sustrato para lograr una ocupación del 50%. Para interferir con la preferencia de RAS por GTP, tendría que diseñar algo que a RAS le guste vincular con una preferencia aún mayor que pueda desplazar a GTP. Esto ha demostrado ser bastante desafiante.

Otras quinasas, cuya afinidad por su sustrato no es tan alta, han sido más fáciles de diseñar moléculas que desplazan sus ligandos endógenos y, por lo tanto, interfieren con su función.

Sé que es Wiki, pero la sección de activación/desactivación de esta página proporciona una idea de cómo RAS se une a GTP y se activa, cómo funciona GAP para ayudar a RAS a hidrolizar GTP->GDP, lo que resulta en la desactivación de la señalización descendente de RAS. La señalización de RAS es en realidad un equilibrio entre los factores de intercambio de nucleótidos de guanina que hacen que RAS disminuya el PIB por GTP (activando RAS) y las proteínas activadoras de GTPasa mencionadas anteriormente (GAP).

El RAS mutado en el cáncer a menudo implica un cambio de codificación tal que se mitiga la capacidad de hidrolizar GTP->GDP, lo que deja al RAS en el estado ON.

Para su pregunta inicial de inhibidores (y más general). La señalización celular implica la interacción de proteínas con otras proteínas y/o moléculas de señalización y/o ADN/ARN. Muy genéricamente, los inhibidores interfieren con esta interacción.

Ejemplo: las quinasas agregan un grupo fosfato a otra proteína, que puede, entre otras cosas, cambiar la afinidad de esa proteína por sus socios de unión y, por lo tanto, desencadenar una cascada de señalización aguas abajo. Si la quinasa A fosforila la proteína 1 y usted inhibe que la quinasa A lo haga, ha inhibido los efectos posteriores de la cascada de señalización de la proteína 1.

Mire esta imagen: los dos medicamentos en rojo interfieren con las cascadas de señalización posteriores en la señalización del receptor de células B al prevenir eventos de señalización/unión endógenos.