¿Cómo aprovechar los síntomas de abstinencia de los antidopaminérgicos?

Entonces, esta puede ser una pregunta estúpida, ya que no estoy capacitado en neurociencia o psicología en absoluto, pero tenía una idea sobre un enfoque un tanto contradictorio de los psicotrópicos y me preguntaba si era científicamente sólido y factible.

Para resumir mi teoría, es básicamente que de la misma manera que el abuso prolongado de cocaína puede hacerte crónicamente infeliz y apático, ¿podríamos fomentar algún tipo de abuso controlado de antipsicóticos para hacerte crónicamente feliz y lleno de energía? Mi pensamiento es este:

Dado que el mecanismo de los fármacos antipsicóticos en un sentido demasiado simplificado es simplemente disminuir la dopamina, naturalmente, cuando se retira, el cerebro responderá con un aumento de la dopamina. Más específicamente, dado que su cerebro reacciona de forma exagerada a los antipsicóticos, comienza a sensibilizar dramáticamente su cerebro a la dopamina. Así que me parece que el efecto inverso de la abstinencia es mucho más poderoso que el "propósito" directo de la droga (así es como entiendo yo la condición de la discinesia tardía). Mi opinión es que este enfoque es particularmente ventajoso para el uso a largo plazo de medicamentos fisiátricos, ya que a largo plazo el uso de medicamentos fisiátricos tiene muy poco efecto (y, en ocasiones, incluso puede afianzar aún más la enfermedad mental). Por el hecho de que cuando se desarrolla la dependencia el cerebro Como la estructura y el funcionamiento de la medicación psiquiátrica están cambiando en respuesta a la presencia continua de medicamentos psiquiátricos, parece que el desarrollo de fármacos cuyos efectos previstos provengan de la abstinencia ayudaría a resolver los problemas relacionados con la tolerancia (ya que la abstinencia prolongada a veces puede durar años después de que se haya administrado la última dosis de un fármaco). tomado). ¿Es viable usar un fármaco originalmente destinado a suprimir la transmisión de dopamina para inducir tolerancia y, por lo tanto, aumentar los efectos dopaminérgicos para tratar otra enfermedad en la que se necesita más dopamina? Por ejemplo, ¿podemos usar el haloperidol, un compuesto antidopaminérgico, para inducir la tolerancia a fin de abordar concentraciones más bajas de transportadores de dopamina en personas con TDAH, en lugar de usar anfetaminas? parece que el desarrollo de medicamentos cuyos efectos previstos provengan de la abstinencia ayudaría a resolver los problemas relacionados con la tolerancia (ya que la abstinencia prolongada a veces puede durar años después de que se tomó la última dosis de un medicamento). ¿Es viable usar un fármaco originalmente destinado a suprimir la transmisión de dopamina para inducir tolerancia y, por lo tanto, aumentar los efectos dopaminérgicos para tratar otra enfermedad en la que se necesita más dopamina? Por ejemplo, ¿podemos usar el haloperidol, un compuesto antidopaminérgico, para inducir la tolerancia a fin de abordar concentraciones más bajas de transportadores de dopamina en personas con TDAH, en lugar de usar anfetaminas? parece que el desarrollo de medicamentos cuyos efectos previstos provengan de la abstinencia ayudaría a resolver los problemas relacionados con la tolerancia (ya que la abstinencia prolongada a veces puede durar años después de que se tomó la última dosis de un medicamento). ¿Es viable usar un fármaco originalmente destinado a suprimir la transmisión de dopamina para inducir tolerancia y, por lo tanto, aumentar los efectos dopaminérgicos para tratar otra enfermedad en la que se necesita más dopamina? Por ejemplo, ¿podemos usar el haloperidol, un compuesto antidopaminérgico, para inducir la tolerancia a fin de abordar concentraciones más bajas de transportadores de dopamina en personas con TDAH, en lugar de usar anfetaminas? ¿Es viable usar un fármaco originalmente destinado a suprimir la transmisión de dopamina para inducir tolerancia y, por lo tanto, aumentar los efectos dopaminérgicos para tratar otra enfermedad en la que se necesita más dopamina? Por ejemplo, ¿podemos usar el haloperidol, un compuesto antidopaminérgico, para inducir la tolerancia a fin de abordar concentraciones más bajas de transportadores de dopamina en personas con TDAH, en lugar de usar anfetaminas? ¿Es viable usar un fármaco originalmente destinado a suprimir la transmisión de dopamina para inducir tolerancia y, por lo tanto, aumentar los efectos dopaminérgicos para tratar otra enfermedad en la que se necesita más dopamina? Por ejemplo, ¿podemos usar el haloperidol, un compuesto antidopaminérgico, para inducir la tolerancia a fin de abordar concentraciones más bajas de transportadores de dopamina en personas con TDAH, en lugar de usar anfetaminas?

Usted dice que parece que el desarrollo de medicamentos cuyos efectos previstos provengan de la abstinencia ayudaría a resolver los problemas relacionados con la tolerancia . Entonces, ¿qué es lo que buscas? ¿Curar la psicosis o la abstinencia? ¿O contrarrestar los efectos secundarios de los dos? Puede que sea solo yo, pero todavía estoy perdido. Intenta cerrar tu hipótesis al final con una pregunta específica...
....como '¿Es viable usar un fármaco originalmente destinado a suprimir la transmisión de dopamina para inducir tolerancia y, por lo tanto, aumentar los efectos dopaminérgicos para tratar otra enfermedad en la que se necesita más dopamina? Por ejemplo, ¿podemos usar el compuesto antidopaminérgico haloperidol para inducir tolerancia para tratar el Parkinson cuando la causa es una escasez de dopamina? . No digo que esta sea su pregunta (es solo lo que puedo hacer con ella), pero conduciría a una hipótesis de trabajo, en lugar de un experimento mental que puede interpretarse de múltiples maneras.
¡Sí, esa es exactamente mi pregunta! Excepto que lo estaba pensando en el contexto de las anfetaminas, pero este también es un buen ejemplo. Edité mi pregunta para incluir esto. Lo siento por ser tan poco claro.
El psiquiatra Scott Alexander analiza brevemente esta idea aquí: slatestarcodex.com/2016/08/15/tolerance-troubles

Respuestas (2)

Esta no es una propuesta totalmente absurda si los problemas relacionados con la dosis y el tiempo no fueran un factor, pero de lo contrario está plagado de dificultades prácticas.

En pacientes con esquizofrenia, lo que está hablando ha sido ampliamente estudiado, bajo términos como "supersensibilidad a la dopamina evocada por antipsicóticos" , "psicosis de supersensibilidad" (SP), etc. Este último es básicamente "un equivalente límbico de TD".

El problema es que TD y SP están bastante correlacionados, en términos de la dosis requerida para obtenerlos, y requieren una "sobredosis" del paciente (con esquizofrenia). Típicamente, para obtener el efecto antipsicótico, se necesita una ocupación máxima de D2 estriatal del 65% al ​​80%. TD/SP ocurren más comúnmente en más del 80% de ocupación.

Usar antipsicóticos de primera generación (p. ej., haloperidol) para este propósito terapéutico es probablemente la peor idea, porque lograr la supersensibilidad deseada a la dopamina estriatal significaría darle al paciente TD (discinesia tardía) con una probabilidad bastante alta. La TD generalmente se considera el peor efecto secundario de los antipsicóticos (ver enlace anterior). Podrías decir que la cura (TD) es peor que la enfermedad que te gustaría tratar (TDAH). Por otro lado, puede ser un poco más plausible hacer esto con antipsicóticos atípicos (segunda generación).

Por ejemplo, la quetiapina [39] y la clozapina [33,40] pueden inducir SP sin producir trastornos del movimiento evidentes o detectables inducidos por fármacos.

Pero los antipsicóticos atípicos no están totalmente libres del riesgo de DT, simplemente lo reducen.

Incluso sin tener en cuenta los efectos secundarios (que la respuesta de AliceD cubre en abundancia), que en realidad se verían exacerbados por la alta dosis necesaria, el problema es que el fenómeno SP (que sería la base de la cura propuesta para el TDAH) es variable en el tiempo:

La persistencia del síndrome de hipersensibilidad a la dopamina depende de la duración del bloqueo anterior [132] y de los antipsicóticos específicos utilizados (flufenazina, perfenazina, clozapina y quetiapina) [1,41].

Por lo tanto, no sería una cura para el TDAH, excepto posiblemente en un pequeño número de pacientes para quienes el efecto a largo plazo resulta "perfecto". También existe el riesgo obvio de "exceder" e inducir la probabilidad real de psicosis en alguien (con TDAH) que no tenía tal riesgo.

En general, administrar un medicamento a un paciente y ajustar la dosis hasta que se observe el efecto deseado es más simple que administrar un medicamento esperando un efecto permanente que solo se estabiliza algún tiempo después de no tomar el medicamento.

Además de esto, está el problema de que el mecanismo exacto del TDAH no está absolutamente seguro. Y que básicamente todos los psicotrópicos actúan sobre más de un neurotransmisor, por lo que no se anulan entre sí por completo. Por estas razones, incluso hay publicaciones que discuten la comedicación de algunos/pocos pacientes con antipsicóticos y estimulantes, aunque estas clases de medicamentos se anulan parcialmente entre sí.

Ahora, muy interesantemente, hay un artículo de 2014 (por desgracia, con solo 6 citas) que propone el uso de dosis muy bajas de haloperidol como adyuvante de L-Dopa en Parkinson precisamente con este propósito de causar hipersensibilidad a la dopamina (y no con el propósito común de tratamiento de la psicosis comórbida que presentan algunos pacientes de Parkinson).

El truco que hace factibles las dosis muy bajas para este propósito es que los antipsicóticos hacen que los receptores D2 cambien a un estado D2Alto (alta afinidad). Aparentemente, este cambio ocurre incluso con una dosis baja de antipsicóticos.

Sin embargo, a diferencia de su propuesta, aunque el efecto aparentemente dura un tiempo después de la interrupción del haloperidol, comienza en él.

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Los autores de este artículo también enfatizan una disminución más sustancial de la "congelación" (un síntoma de Parkinson) que puede coincidir con el efecto máximo (y retardado) de D2High causado por el haloperidol, pero, francamente, los datos son bastante débiles en ese sentido y uno puede nivele fácilmente "p-hacking" en este hallazgo particular:

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Si es necesario decirlo, incluso si este "truco" funcionara mejor (por ejemplo, con otras dosis), dado que el Parkinson es neurodegenerativo, solo hay un ajuste en el margen de la sensibilidad de las neuronas restantes que puede esperar hacer, antes de la pérdida. de más/suficientes neuronas supera esa sensibilidad adicional.

Además, en realidad hay muchas maneras de desencadenar estados D2High, los estimulantes mismos (por ejemplo, la anfetamina) hacen eso .

Respuesta corta
Tomar antagonistas de la dopamina provoca efectos secundarios graves y dejar de tomarlos provoca otros efectos secundarios igualmente desagradables. Ninguno de ellos incluye felicidad o sentirse energizado.

Antecedentes
Entonces, básicamente, según nuestra discusión en los comentarios, creo que está buscando lo siguiente:

¿Es viable usar una droga originalmente destinada a suprimir la transmisión de dopamina para inducir tolerancia y, por lo tanto, aumentar los efectos dopaminérgicos para mejorar la transmisión dopaminérgica para mejorar el estado de ánimo y la felicidad después de suspender la droga para obtener los beneficios de los síntomas de abstinencia a largo plazo?

En primer lugar, los medicamentos dirigidos al sistema dopaminérgico (DA) están asociados con efectos secundarios negativos graves. Para ingresar a la clase que busca, los antipsicóticos clásicos que inhiben la señalización de DA están asociados con los siguientes efectos secundarios (tomados de la página sobre haloperidol de WebMD ):

  • mareo

  • aturdimiento

  • somnolencia

  • dificultad para orinar

  • trastornos del sueño

  • dolor de cabeza

  • ansiedad

  • en casos raros, a veces discinesia tardía permanente, un efecto secundario desagradable marcado por movimientos rígidos y espasmódicos de la cara y el cuerpo, espasmos musculares, parpadeo de los ojos, sacado de la lengua, temblores incontrolables o agitar los brazos.

  • Rara vez se presenta el síndrome neuroléptico maligno, que incluye: fiebre, rigidez muscular o dolor muscular o debilidad muscular, cansancio, confusión, sudoración, latidos cardíacos rápidos/irregulares, orina oscura y problemas renales.

  • Y la lista sigue, y sigue, y sigue (ver también Drugs.com )

  • El uso a largo plazo puede provocar parkinsonismo inducido por fármacos, que en realidad es la segunda causa más común de parkinsonismo en personas mayores, después del síndrome de Parkinson (Thanvi & Treadwell, 2009 ).

Ahora avance rápidamente a su estado de abstinencia que debería hacerlo feliz, ya que la transmisión de dopamina puede verse exacerbada. La tolerancia al haloperidol se debe, al menos en parte, a que la transmisión de D2 aumenta en el cuerpo estriado del cerebro (Ginovart et al ., 2009)0 . Esto conduce a la temida discinesia tardía.

La interrupción abrupta de la ingesta de haloperidol después del uso crónico produce efectos secundarios por sí solos en pacientes psicóticos (aparte de la reinducción de estados psicóticos), a saber (Bronson, 1993) :

  • náuseas y vómitos
  • transpiración
  • así como una recaída en la psicosis caracterizada por ansiedad, depresión y caos interno. Curiosamente, los autores concluyen que la llamada recaída en la psicosis en realidad puede ser causada por la abstinencia en lugar del estado de la enfermedad subyacente.

En general, la felicidad no parece ser parte de la abstinencia aguda de un antagonista de la dopamina bien investigado, desafortunadamente. Tomarlos es un dolor, y detenerlos abruptamente tampoco es algo agradable de hacer. Cuando disminuya lentamente la dosis, los efectos secundarios de abstinencia serán menos graves.

Referencias
- Bronson, Life Sci (1993); 52 (16): PL129-33
- Ginovart et al ., Neuropsicofarmacología (2009); 34 : 62–671
- Thanvi y Treadwell, BMJ (2009); 85 (1004): 322

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