¿Qué característica(s) de los agonistas inversos permiten efectos inhibitorios?

La respuesta corta es que un agonista inverso se une preferentemente al estado inactivo del receptor, por lo que reduce la actividad basal intrínseca del receptor. El agonista solo aumentaba la actividad, no la encendía.

El modelo más básico de la farmacología del receptor es que el receptor,$\ce{R}$y el agonista$\ce{A}$, están en equilibrio químico:$\ce{A}+\ce{R}\rightleftharpoons\ce{AR}$. En este modelo, el receptor unido al agonista,$\ce{AR}$, genera la respuesta biológica. Pero en verdad, este no es un modelo muy preciso ya que en realidad no le ha pasado nada al receptor. Porque deberia$\ce{R}$generar una respuesta biológica cuando está ligado pero no cuando no está ligado? Este modelo tampoco explicaría los agonistas inversos.

El modelo de del Castillo Katz rectifica este problema al sugerir que hay dos equilibrios. El primero es para la unión de agonistas. Y el segundo es para un cambio conformacional en el receptor a un estado activado,$\ce{R}^*$, que provoca la respuesta biológica. Por eso,$\ce{A}+\ce{R}\rightleftharpoons \ce{AR} \rightleftharpoons \ce{AR^*}$. Este estado activado es una forma diferente del receptor, lo que permite una respuesta biológica. Según el tipo de receptor, podría ser un canal iónico abierto, una proteína 7TM que desestabiliza la unión de una proteína G o más.

Para muchos receptores (como el receptor GABA _A ), el receptor puede entrar en el activo,$\ce{R^*}$, estado sin que un agonista esté unido. Por lo tanto tenemos el equilibrio$\ce{R}\rightleftharpoons \ce{R^*}$. Esto se denomina actividad constitutiva: el receptor genera cierto nivel de respuesta biológica por sí mismo. Así que esto nos muestra las propiedades químicas de los agonistas inversos. Un agonista inverso se une con mayor afinidad al$\ce{R}$forma del receptor que la$\ce{R^*}$forma. Entonces, el equilibrio se desplaza hacia la izquierda y el receptor tiene una actividad constitutiva reducida. Entonces, la droga reduce el efecto biológico llevándolo por debajo del nivel basal. Ver la figura a continuación: figura 3-1 de (Blumenthal and Garrison, 2011). NB: optan por$\ce{R_i}$/$\ce{R_a}$en lugar de$\ce{R}$/$\ce{R^*}$y$\ce{L}$para un ligando genérico.

Un agonista y un agonista inverso definitivamente no tienen la misma estructura, de lo contrario serían exactamente la misma molécula. Pueden tener el mismo farmacóforo, pero necesariamente tienen alguna diferencia química que hace que el agonista inverso prefiera unirse a$\ce{R^*}$pero no el agonista. Para ser honesto, no estoy convencido de que incluso necesiten el mismo farmacóforo. Aunque que yo sepa en la mayoría de los casos, lo hacen. No es demasiado difícil imaginar una situación en la que el cambio conformacional de$\ce{R}$a$\ce{R^*}$mueve los residuos en un bolsillo de unión y evita (estéricamente/electrónicamente) que el agonista inverso se una con la misma facilidad. No estoy tan seguro de cómo funcionarían los niveles de energía aquí, así que tendrás que volver a preguntarme sobre eso o preguntar a los intercambios de pila de química/física.

Mi figura cruda a continuación tiene una proteína 7TM (verde) con una proteína G (marrón) adjunta. El receptor puede sufrir un cambio conformacional a la$\ce{R^*}$forma (volteada horizontalmente) que hace que la proteína G se disocie y provoque algún efecto biológico. El agonista (estrella roja) puede unirse al bolsillo pero encaja con una afinidad mucho mayor por el$\ce{R^*}$forma ya que el cambio conformacional le da un buen bolsillo de unión. Ya que encaja mejor en el$\ce{R^*}$estado, el equilibrio se desplaza hacia la derecha, por lo que la proteína G prefiere disociarse y el agonista introduce un efecto biológico.

Por otro lado, el agonista inverso puede encajar mejor en el$\ce{R}$bolsillo vinculante que el$\ce{R^*}$bolsillo de encuadernación. Por lo tanto, desplaza el equilibrio hacia el$\ce{R}$por lo que la proteína G prefiere no disociarse y se reduce el efecto biológico.

Lectura adicional: (Blumenthal, DK and Garrison, JC (2011). 'Pharmacodynamics: Molecular Mechanisms of Drug Action' en Goodman and Gilman. 12th ed. The Pharmacological Basis of Therapeutics ) y (Rang and Dale. (2015). 'How Ley de drogas: principios generales' en Farmacología . 8ª ed.)