¿Cómo difiere la farmacodinámica de los AINE y existen fenotipos COX "resistentes"?

Este es un borrador.

¿Cómo difiere la farmacodinámica de los AINE - -?

manual de Merck cap. 36 para comenzar un poco en un nivel introductorio:

La actividad antiinflamatoria de los NSAID está mediada principalmente por la inhibición de la biosíntesis de prostaglandinas (figura 36-2). Varios NSAID tienen posibles mecanismos de acción adicionales, incluida la inhibición de la quimiotaxis, la regulación negativa de la producción de interleucina-1, la disminución de la producción de radicales libres y superóxido, y la interferencia con eventos intracelulares mediados por calcio. La aspirina acetila y bloquea irreversiblemente la ciclooxigenasa plaquetaria, mientras que la mayoría de los AINE no selectivos de la COX son inhibidores reversibles.

y vea la próxima respuesta a continuación. Estas preguntas deben responderse juntas. Dividirlos puede ser confuso.

¿Hay alguna diferencia en el grado en que estos medicamentos manipulan/inhiben las enzimas (supongo que sus afinidades por COX-1 y COX-2 son al menos algo diferentes)?

Consulte el capítulo 1.03.3 en Comprehensive Natural Products II: Chemistry and Biology: 10 Volume Set :

y sus conclusiones sobre la estructura

y por favor, vea todo el capítulo del libro, ya que trata sobre el tema, y ​​creo que es bueno.

De Katzung et al.

La selectividad de la COX-1 frente a la COX-2 es variable e incompleta para los NSAID más antiguos, pero se han sintetizado muchos inhibidores selectivos de la COX-2. Los inhibidores selectivos de la COX-2 no afectan la función plaquetaria a sus dosis habituales.

Por otro lado, los inhibidores selectivos de la COX-2 pueden aumentar la incidencia de edema e hipertensión.

En diversos grados, todos los AINE más nuevos son analgésicos, antiinflamatorios y antipiréticos, y todos (excepto los agentes selectivos de COX-2 y los salicilatos no acetilados) inhiben la agregación plaquetaria. Los NSAID son todos irritantes gástricos y también pueden estar asociados con úlceras y hemorragias gastrointestinales, aunque como grupo, los agentes más nuevos tienden a causar menos irritación gastrointestinal que la aspirina.

En definitiva, debe haber diferencias en cuanto a que estos fármacos manipulan/inhiben las enzimas. Por favor mira

• Selinsky BS, Gupta K, Sharkey CT, Loll PJ. Análisis estructural de la unión de AINE por la prostaglandina H2 sintasa: los inhibidores dependientes e independientes del tiempo provocan conformaciones enzimáticas idénticas. Bioquímica 40, 5172–5180 (2001).

Definición de la selectividad del inhibidor de la COX de los AINE: implicaciones para comprender la toxicidad. Experto Rev Clin Pharmacol. 2010;3(6):769-776 . Y vea el capítulo Comentario de expertos que se encuentra al final de la publicación allí:

A pesar de las advertencias sobre el mérito de los valores IC50, los análisis in vitro de la selectividad de los AINE por COX-1 y COX-2 han impulsado el concepto de que la inhibición de COX-1 explica la reducción predominante en la síntesis de PG protectoras de la mucosa y, por lo tanto, la toxicidad gastrointestinal de AINE en relación con la inhibición de COX-2, que desempeña un papel en la curación de úlceras

Manual de Merck capitulo 36

El descubrimiento de dos isoformas de ciclooxigenasa (COX-1 y COX-2) condujo al concepto de que la isoforma constitutiva de COX-1 tiende a tener una función homeostática, mientras que la COX-2 se induce durante la inflamación y tiende a facilitar la respuesta inflamatoria. Sobre esta base, se han desarrollado y comercializado inhibidores altamente selectivos de la COX-2 bajo el supuesto de que tales inhibidores selectivos serían más seguros que los inhibidores no selectivos de la COX-1 pero sin pérdida de eficacia.

Los procesos inflamatorios se expresan tanto por COX-1 como por COX-2 de manera diferente. Esto significa que un cambio en la membrana celular expresa las enzimas lisosomales de manera diferente:

El daño celular asociado con la inflamación actúa sobre las membranas celulares para hacer que los leucocitos liberen enzimas lisosomales; Luego se libera ácido araquidónico de los compuestos precursores y se sintetizan varios eicosanoides.

Además, la vía de la ciclooxigenasa (COX) del metabolismo del araquidonato produce prostaglandinas, que tienen una variedad de efectos sobre los vasos sanguíneos, las terminaciones nerviosas y las células involucradas en la inflamación. (Ver Merck, cap. 18)

Me gusta la Figura 36.2 en el manual de Merck. Para responder mejor a su pregunta, se podrían etiquetar las flechas allí con enzimas relevantes en cada proceso y compararlas entre COX-1 y COX-2 y relacionarlas con las publicaciones correspondientes (¡solo existen unas pocas!).

La adrenalina y otros compuestos activan la vía de la ciclooxigenasa, por ejemplo la vía de la COX-1, y la conversión del araquidonato en PG y TX. [2, pág. 67] La ​​clásica ley de acción de masas permite describir la unión reversible:

$$\begin{equation} [Protein] + [L] \rightleftharpoons^{k_{1}}_{k_{-1}} [Protein-L] \end{equation}$$

dónde$L$es ligando, Proteína-L el complejo proteína-ligando,$k_1$la constante de velocidad de la reacción directa, mientras que$K_{-1}$la constante de velocidad de la reacción inversa. Esta fina regulación difiere entre COX-1 y COX-2 a nivel enzimático regulado por citoquinas .

COX-1 se activa poco en la inflamación, en comparación con COX-2. COX-2 está presente en macrófagos (¡inflamación crónica! - citocinas), fibroblastos, células endoteliales, líquidos sinoviales y condriocitos.

[¿Existen fenotipos de COX "resistentes"?

No he oído hablar de esto que no habría. Hay tantos componentes en los PGHS que pueden desarrollar resistencias.

[¿Existen fenotipos conocidos de las enzimas COX-1 y COX-2 que estén presentes en la población general y que afecten la capacidad de acción de estos medicamentos?

Por favor, vea los fenotipos de COX-1 aquí , mientras que sobre COX-2 se ha investigado mucho menos, vea aquí - no hay fenotipos conocidos, vea esto . Tenga en cuenta también que la COX tiene al menos dos isoformas: COX-1 (PGHS-1) y COX-2 (PGHS-2).

fenotipos COX-1

• 176805, aquí

¿Existe alguna evidencia de si los AINE se acumulan en ciertas áreas del cuerpo de manera compartimental?

No.

Cada enfermedad tiene sus propias características. La gota , por ejemplo, tiene hinchazón de las articulaciones syvoviales y el uso de AINE con COX-2. Mi profesora de cirugía abdominal respondió a esta pregunta directamente, imposible de responder en general , lo cual estoy de acuerdo con ella. (17.10.2014)

Creo que el OP tiene en mente algunos antibióticos que se concentran en algunas partes del cuerpo (como las quinolonas de primera generación que se concentran en los túbulos renales y la vejiga, ejerciendo así un efecto antibacteriano local). No hay un efecto similar con los AINE.

En cambio, los AINE tienen efectos locales y sistémicos, no porque se concentren en algunas partes del cuerpo, sino porque tienen varios mecanismos en sí. Por favor, vea este hilo sobre el efecto de los AINE en el estómago .

¿Existen diferencias en la liposolubilidad, etc., entre los distintos fármacos?

Quemador de grasa: por supuesto, existen diferencias en la solubilidad de la grasa entre los diferentes AINE. Consulte esta publicación Solubilidad de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) en soluciones acuosas de tensioactivos no iónicos . Actualizaré esta parte la próxima semana más.

Otras fuentes

1. Farmacología básica y clínica, 11ª edición, 2009, Bertram Katzung.
2. Mis apuntes durante las clases de Bioquímica en Tartu 2011-2013