¿Cómo funciona el paracetamol?

¿Cuáles son las teorías más populares en pocas palabras?

Hasta la fecha, el mecanismo de acción del paracetamol no se conoce por completo. Hay algunas evidencias experimentales, pero es difícil poner las cosas juntas. Ahora está claro que el paracetamol actúa simultáneamente a través de al menos tres vías:

• La inhibición de la ciclooxigenasa (COX)

El principal mecanismo propuesto es la inhibición de la COX, altamente selectiva para la COX-2.
Las COX son moléculas involucradas en el metabolismo del ácido araquidónico (aa). Cataliza la reacción para formar prostaglandina H2, un compuesto proinflamatorio, a partir de aa. El paracetamol, como otros AINE, bloquea este paso , por lo que reduce la cantidad de prostaglandina H2. La cantidad reducida de prostaglandina H2 en el SNC reduce el punto de referencia hipotalámico en el centro termorregulador.

Los mecanismos exactos por los cuales se inhibe la COX en diversas circunstancias siguen siendo objeto de debate.

Algunos autores afirman que el paracetamol actúa inhibiendo la isoforma COX-3, una variante de empalme de COX-1, de la familia de enzimas COX.
Esta variante se expresa mayoritariamente en el cerebro, por lo que es la que se supone que está involucrada en el efecto antálgico de este compuesto.

Existe otra posibilidad fisiopatológica para explicar su acción, es decir: el paracetamol bloquearía la COX, pero en un ambiente inflamatorio donde la concentración de peróxidos es alta, el propio paracetamol se oxida y por lo tanto queda inactivo. Cuando se encuentra en un ambiente no inflamatorio, como el SNC, se reduce y por lo tanto se activa (reduce la temperatura, tiene acción antidolorífica, etc).

• La modulación del sistema cannabinoide endógeno, a través de su metabolito AM404, un compuesto que inhibe la recaptación del cannabinoide/vanilloide anandamida endógeno por parte de las neuronas.

El modelo COX puede explicar bastante bien la acción del paracetamol, aunque se ha demostrado un papel importante del sistema endocannabinoide al margen de la COX. Cuando los receptores de cannabinoides se bloquean con antagonistas sintéticos, se previenen los efectos analgésicos del paracetamol. Se cree que esto se debe a un metabolito activo del paracetamol , que se llama AM404 e inhibe la recaptación de anandamida.

La recaptación de anandamida reduce los niveles sinápticos de anandamida. Esto da como resultado un receptor del dolor más activado (al menos el principal, llamado TRPV1, o según una antigua nomenclatura: receptor vaniloide). Los altos niveles de anandamina, debido a la inhibición de su recaptación, insensibilizan este receptor de forma similar a la capsaicina. Además, este metabolito activo (AM404) inhibe los canales de sodio, este comportamiento químico es compartido con la lidocaína y la procaína, dos fármacos anestésicos comunes.

Se ha demostrado que estas dos acciones por sí mismas reducen el dolor y son una posible explicación del mecanismo de acción del paracetamol; pero otra actividad específica de este compuesto sigue sin ser explicada por estos dos modelos.

• Agonismo del receptor de serotonina.

Se ha observado que este compuesto puede reducir el rechazo social en humanos. Esto no se puede explicar con la COX o la modulación del sistema endocannabinoide tipo I. El aumento del comportamiento social en ratones que recibieron dosis de paracetamol, que modela una reducción de la respuesta de rechazo social en humanos, no parece deberse a la actividad del receptor cannabinoide tipo 1. . En el modelo animal, parece ser el resultado del agonismo del receptor de serotonina.

• Aparte de estas características principales, algunas otras evidencias se encuentran en la bibliografía.

En 2011 se inició un debate sobre las revistas científicas. Algunos han encontrado una pista sobre el mecanismo analgésico del paracetamol , ya que los metabolitos del paracetamol, por ejemplo, NAPQI, actúan sobre los receptores TRPA1 en la médula espinal para suprimir la transducción de señales desde las capas superficiales del asta dorsal, para aliviar el dolor. Estos hallazgos han sido cuestionados en un nuevo artículo de hipótesis sobre cómo podría actuar el paracetamol. Este segundo estudio reconoce que NAPQI es el metabolito activo, pero que este compuesto reactivo debería reaccionar no solo con el tiol en TRPA1 sino también con cualquier otro nucleófilo adecuadamente disponible que se encuentre. Esta amplia interacción con los grupos tiol en las cisteína proteasas, como las que procesan las procitoquinas, podrían ser los objetivos que dan lugar a efectos analgésicos generales, cambiando el entorno global de citoquinas. Si bien existen evidencias de interacción fármaco-cuerpo con formación de metabolitos activos y existen algunos modelos de acción farmacológica, muchas cosas no están del todo aclaradas y el debate sigue abierto.

¿Por qué son una teoría popular?

Son populares porque se basan en evidencia experimental y clínica. Además, estas teorías pueden modelar muchos de los efectos biológicos de este compuesto.

¿A qué proteína se dirige?

No en cualquier momento puede ser posible reducir una interacción farmacológica a este nivel. Por ejemplo, en una teoría inhibe una enzima, la ciclooxigenasa (COX); en otro modelo se modulan clases enteras de moléculas, los canales de sodio... Desafortunadamente, muchas veces, al tratar con organismos vivos, no es posible ofrecer una explicación dura y mecanicista de las cosas.

¿Cómo introduce esa inhibición las propiedades analgésicas y antipiréticas?

En el modelo de inhibición de la COX, las propiedades analgésicas pueden explicarse a través de una afinidad por la COX3; y la actividad antipirética puede deberse a la cantidad reducida de prostaglandina E2 en el SNC, en el centro termorregulador baja el punto de ajuste hipotalámico. El modelo endocannabinoide puede explicar bastante bien las acciones antidoloríficas, así como la interacción del receptor de serotonina con la conductual.

¿Es posible que múltiples teorías sean correctas?

Sí, existe una superposición sustancial entre los diferentes sistemas reguladores, por lo que es lógico pensar que la misma sustancia química (o algunos de sus diferentes metabolitos activos) pueden modular diferentes sistemas.

¿Por qué se sabe tan poco sobre el paracetamol? ¿Es excepcionalmente difícil o es la norma en la investigación farmacéutica de medicamentos efectivos relativamente antiguos? Si no está roto, ¡para qué arreglarlo!

¡No es un tema tan difícil! Se puede decir que es tan complicado como cualquier tema de farmacología clínica. El problema es que muchos compuestos se utilizan clínicamente como fármacos aunque se desconozca su funcionamiento molecular, si son seguros y de probada utilidad. Esto es cierto tanto para el paracetamol como para muchos otros medicamentos, como muchos agentes anestésicos como el propofol .