El efecto sobre la eficacia y potencia de un antagonista no competitivo que se une al sitio activo del receptor (curva dosis-respuesta)

Respuesta corta

Los 'inhibidores de unión al sitio activo no competitivos' se denominan inhibidores de tipo mixto . Estos inhibidores exhiben características tanto de inhibidores competitivos como no competitivos, ya que aumentan Km ₍ como un inhibidor competitivo) y disminuyen V _max (como un inhibidor no competitivo).


Fondo

¡Qué pregunta tan interesante!

En teoría, un inhibidor reversible que se une al sitio activo de una enzima es competitivo por definición. En una revisión de Blat (2010) , el autor menciona que los inhibidores de unión al sitio activo que muestran una inhibición no competitiva son realmente inusuales. Dichos inhibidores se denominan inhibidores de tipo mixto . En muchos casos, el comportamiento inusual se observa con (1) enzimas que utilizan un exositio para unirse al sustrato, o (2) enzimas con isomecanismo , (3) enzimas con múltiples sustratos/productos y/ o (4) productos e inhibidores de unión de dos pasos .

(1) Las enzimas con un exositio tienen un sitio de reconocimiento de sustrato que es diferente del sitio activo. Por ejemplo, algunas proteasas se unen a su objetivo en el exositio y luego catalizan la proteólisis en el sitio activo. Los inhibidores de tipo mixto luego se unen al exositio, lo que induce un comportamiento no competitivo, ya que el sitio activo no está unido.

(2) las enzimas de isomecanismo son enzimas que experimentan varios cambios estructurales de transición durante la catálisis. Cuando una de estas conformaciones limita la velocidad y se une al inhibidor de tipo mixto, puede inhibir la enzima de manera no competitiva cuando otra forma conformacional se une al sustrato.

(3) Las enzimas con múltiples sustratos o productos a veces siguen una unión y liberación secuencial de dos sustratos (o productos). Suponga sustrato A y cofactor B (por ejemplo, NADPH). La enzima convierte el sustrato A en A' y el cofactor B en B'. Supongamos ahora que la enzima tiene que liberar obligatoriamente A' antes de que B' pueda liberarse y que el estado unido a B' no puede unirse al sustrato A en el sitio activo, pero puede unirse al inhibidor de tipo mixto. En este caso, nuevamente, se observa un patrón de inhibición no competitivo.

(4) Los inhibidores de unión en dos pasos se refieren a inhibidores que provocan un cambio conformacional de la enzima después de unirse a su inhibidor, que se revierte muy lentamente. En el estado cambiado conformacionalmente, la enzima no puede unirse al sustrato y se pierde la competencia con el sustrato. El caso más extremo son los inhibidores que se unen covalentemente al sitio activo (tenga en cuenta que este es el mecanismo abordado por @RoverEye).

Usted pregunta cuáles son los gráficos de dosis-respuesta de los inhibidores de tipo mixto. Una forma más común de mostrar el comportamiento de los inhibidores es mediante gráficos de Lineweaver-Burk. Muchas enzimas siguen la cinética de Michaelis-Menten ( Berg et al., 2002 ) y al trazar la cinética de la enzima como lo hace Lineweaver-Burk, se obtiene una mayor comprensión de la afinidad ( K _m , usted llama a esto 'potencia') y la velocidad máxima de la enzima. ( V _max , usted llama a esto 'eficacia') en comparación con los gráficos de dosis-respuesta. En los gráficos de Lineweaver-Burk, la velocidad recíproca de la enzima se representa frente al recíproco de la concentración de sustrato., lo que da como resultado una línea recta a partir de la cual se puede obtener fácilmente una velocidad máxima por afinidad mediante regresión lineal.

Los siguientes gráficos obtenidos del Instituto de Tecnología de Illinois muestran los tres modos diferentes de inhibición discutidos, comenzando con los dos tipos comunes:

^{Los inhibidores competitivos aumentan K _m(es decir, disminuir la afinidad del sustrato)} .

^{Los inhibidores no competitivos disminuyen la Vmax (es decir, disminuyen la renovación del sustrato)}

^{Los inhibidores de tipo mixto aumentan la Km y disminuyen la Vmax}


Referencias
- Berg et al. (2002). Bioquímica , ^5ª edición
- Blat, Chem Biol Drug Des 2010; 75 (6):535-40

Esta es una pregunta difícil. Estaba leyendo este artículo Patrono, C., et al. "Farmacología clínica de la inhibición de la ciclooxigenasa plaquetaria". Circulación 72.6 (1985): 1177-1184. y parecían no mencionar este párrafo en la introducción.

La ciclooxigenasa plaquetaria o prostaglandina (PG) H sintasa (es decir, la enzima que convierte el araquidonato liberado de los fosfolípidos de la membrana en endoperóxidos de PG) es el objetivo de varios agentes antiplaquetarios que pueden bloquear de forma reversible o irreversible la actividad de la enzima compitiendo con el sustrato o permanentemente. alterando el sitio activo, respectivamente.Tales fármacos pertenecen a la clase de los llamados agentes antiinflamatorios no esteroideos (p. ej., indometacina, aspirina), pero también incluyen un agente uricosúrico, es decir, sulfinpirazona.

Así que tenemos que buscar DRC de un AINE para decir COX. Ahora no pude encontrar un buen DRC para la aspirina (si lo encuentra, hágamelo saber en los comentarios a continuación. Me encantaría echarle un vistazo). Pero encontré DRC para otras drogas que inhiben la COX.

Me llevó a este artículo Walker, M., et al. "Un mecanismo cinético de tres pasos para la inhibición selectiva de la ciclooxigenasa-2 por inhibidores diarilheterocíclicos". Bioquímica J 357 (2001): 709-718. que describió la inhibición de COX2 por un AINE llamado celecoxib.

La inhibición de las isoenzimas COX por los NSAID generalmente se ajusta a uno de tres mecanismos inhibidores: inhibición reversible simple, como lo demuestra el ibuprofeno; inhibición reversible dependiente del tiempo, que incluye tanto inhibidores de unión más débiles, como naproxeno, como inhibidores de unión fuerte, como indometacina y ácido meclofenámico; e inhibición covalente irreversible, como lo demuestra la aspirina y el sulfuro de o-(acetoxi-fenil)hept-2-inilo ("APHS"). La mayoría de los AINE tradicionales muestran mecanismos inhibidores similares contra COX-1 y COX-2, y son relativamente no selectivos. Sin embargo, los inhibidores diarilheterocíclicos selectivos de la COX-2 demuestran mecanismos inhibidores distintos para las dos isoformas.Por ejemplo, se ha informado que celecoxib es un inhibidor competitivo reversible de la COX-1 al tiempo que demuestra una inhibición irreversible dependiente del tiempo de la COX-2.

Teniendo en cuenta la declaración resaltada, creo que puede considerar la curva COX1 como una inhibición competitiva estándar y la COX2 como una inhibición no competitiva. El cambio resultante es esencialmente la propia forma de la curva (desplazada hacia la derecha).

Los DRC se informaron aquí: Tacconelli, Stefania, et al. "La selectividad bioquímica de los nuevos inhibidores de la COX-2 en los ensayos de sangre total de la actividad de la isoenzima de la COX". Investigación médica actual y Opinion® 18.8 (2002): 503-511.

Curiosamente, el segundo artículo (por Walker) también describe cómo (propusieron los autores) se produce la unión. Una lectura muy interesante.