¿Qué alternativas hay a la hipótesis del amiloide?

La enfermedad de Alzheimer es un campo muy complejo y voy a restringir mi respuesta a dos áreas particulares: las placas neuríticas y los ovillos neurofibrilares. Esta área también me interesa, de ahí la respuesta prolongada.

Las dos características patológicas de la enfermedad de Alzheimer, descritas por primera vez por Alois Alzheimer alrededor de 1906, son las placas neuríticas extracelulares y los ovillos neurofibrilares intracelulares que ocurren (exclusivamente) en el cerebro de humanos con esta enfermedad.

Las placas neuríticas (proteína precursora de amiloide y β-amioide)

[Las referencias a la información proporcionada a continuación se pueden encontrar en Price & Sisodia (1998) y en Lowery et al . (1991)]

El componente principal de las placas neuríticas extracelulares es una proteína pequeña, de aproximadamente 4 kDa, conocida como β-amiloide (Aβ) , o proteína A4.

• El Aβ, cuya estructura terciaria es la de una hoja plegada β, se deriva por proteólisis (ver más abajo) de una proteína mucho más grande conocida como proteína precursora de amiloide (APP) .

  Se conocen varias isoformas de Aβ que contienen entre 36 y 43 aminoácidos, siendo las más comunes _{Aβ40 y} Aβ42 .

• La proteína precursora de amiloide (APP) es una proteína muy grande (≥ 695 aminoácidos) de función desconocida que es un componente normal del cerebro. Se prevé que tenga un solo tramo transmembrana.

  También se conocen varias isoformas de esta proteína, que contienen 695, 714, 751 y 770 aminoácidos.

  Las isoformas AA ₇₅₁ y AA ₇₇₀ contienen un dominio (dominio Kunitz) homólogo a una clase de inhibidores de la proteasa, lo que sugiere fuertemente que la proteólisis juega un papel clave en la función normal y quizás en la formación (¿aberrante?) de Aβ.

• Una de las escisiones que produce Aβ, la catalizada por γ-secretasa, se produce dentro del dominio transmembrana de APP. Cómo la proteasa tiene acceso a su sustrato dentro de la bicapa lipídica es una fuente importante de interés.

Los investigadores que creen que las placas neuríticas y Aβ son la clave de la enfermedad de Alzheimer se conocen como bautistas . Sus contrapartes, que creen que los ovillos neurofibrilares son clave, se conocen como tauistas , por razones que serán obvias (ver también aquí ).

Durante los últimos años, los bautistas han estado al frente. Desde mi punto de vista, la historia tauista es aún más interesante y seguramente debe ser importante en cualquier comprensión final de la enfermedad de Alzheimer.

Enredos neurofibrilares, filamentos helicoidales emparejados y proteína tau

El examen de las marañas neurofibrilares bajo el microscopio electrónico reveló que tenían una estructura similar a una cinta retorcida que se denominó filamento helicoidal emparejado (PHF) ( Kidd , 1964; Wisniewksi et al., 1984).

Los PHF son prácticamente insolubles y durante mucho tiempo esto impidió el progreso. Sin embargo, la extracción con el detergente sarkosyl, seguida de análisis de secuencias e investigaciones inmunológicas, produjo una gran sorpresa:

Un componente del filamento helicoidal emparejado es la proteína tau asociada a microtúbulos ( Goedert et al ., 1988; Wischik et al . , 1988), una proteína soluble muy inusual e interesante que ya había sido purificada hasta la homogeneidad y ampliamente caracterizada por Kirschner & compañeros de trabajo ( Weingarten et al . , 1975; Cleveland et al ., 1977a , 1977b ).

¡Una lectura de Pubmed muestra que en esta etapa el interés en tau aumentó dramáticamente!

Ahora se acepta que la proteína tau asociada a microtúbulos en un estado hiperfosforilado es el principal componente estructural del filamento helicoidal emparejado ( Lee et al . , 1991; Kosik & Greenberg, 1994).

Algunas propiedades clave de tau son las siguientes.

• Tau se aisló por primera vez como una serie de proteínas estrechamente relacionadas (isoformas) que se copurifican con tubulina porcina durante ciclos sucesivos de polimerización/despolimerización ( Weingarten et al . , 1975). En un gel SDS, uno ve (con tau de cerebro bovino ) 4 bandas bastante juntas de (digamos) 58 - 64 kDa.
• La interacción con tubulina es la única función "normal" conocida de tau . Promueve la polimerización de tubulina en microtúbulos en condiciones de polimerización, por ejemplo (Cleveland et al ., 1977a , 1977b ).
• Tau está codificado por un solo gen, ubicado en el cromosoma 17, y el empalme diferencial de ARNm da lugar a las isoformas cerebrales (seis en humanos y cuatro en vacas) [ Andreadis et al . , 1989; Goedert et al . , 1989; Himmler , 1989], y una sola tau de alto peso molecular ('gran tau ') en tejidos periféricos ( Goedert et al . , 1992).
• Tau contiene una serie de repeticiones imperfectas de aminoácidos, ubicadas en el extremo C de la proteína. Se cree que estas repeticiones son responsables de la unión de los microtúbulos (véase, por ejemplo, Lee , 1990).
• Aunque tau se presenta en un estado hiperfosforilado en el PHF y puede fosforilarse en el cerebro normal, la fosforilación no es necesaria para la formación de filamentos helicoidales emparejados ( Goedert et al . , 1996).
• ¡ El gen tau puede eliminarse sin ninguna alteración visible del fenotipo! (experimentos realizados en ratones) ( Harada et al . , 1994).
• No se sabe que las mutaciones en el gen tau causen la enfermedad de Alzheimer, pero están asociadas con 'taupatías' muy raras, como una demencia hereditaria llamada demencia frontotemporal y parkinsonismo vinculado al cromosoma 17 (FTDP-17; posiblemente idéntico a la enfermedad de Pick) [ Hutton et al . , 1994].
• La estructura cristalina de tau no se ha obtenido hasta la fecha. El pensamiento actual es que la forma soluble de tau es principalmente una espiral aleatoria (ver von Bergen et al . , 2006).

El hecho de que tau pueda ser eliminado sin consecuencias graves, junto con la falta de mutaciones que causan la enfermedad de Alzheimer, ha generado muchas críticas a la historia tauista.

Sin embargo, sigue siendo el principal componente estructural del filamento helicoidal emparejado (marañas neurofibrilares) y seguramente debe ser un factor clave en la comprensión de la enfermedad de Alzheimer.

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Esto no implica que Aβ y tau sean los únicos espectáculos en la ciudad. Como se ha dicho anteriormente, el campo de la enfermedad de Alzheimer es muy complejo.

Un alelo de la apolipoproteína E (alelo ε4) está asociado genéticamente con un mayor riesgo en la aparición tardía de la enfermedad de Alzheimer, por ejemplo ( Corder et al . , 1993).

Las mutaciones en los genes de presenilina también están asociadas con la enfermedad ( Sherrington et al . , 1995). Las presenilinas forman parte del complejo proteasa γ-secretasa implicado en la formación de Aβ (ver Takeo et al . , 2012).

No sé lo suficiente sobre estos campos para comentar más (aunque esto no suele detenerme).

Sin embargo, se debe enfatizar que la mayoría de los casos de enfermedad de Alzheimer son esporádicos y solo un pequeño subconjunto tiene un componente genético. Es una enfermedad del cerebro y del envejecimiento. No existe una cura conocida, una causa conocida y una prueba pre-mortem (bioquímica) confiable (aunque, por supuesto, se puede hacer un diagnóstico clínico).

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Referencias

• Andreadis, A., Brown, WM & Kosik, KS (1992) Estructura y nuevos exones del gen tau humano. Bioquímica , 31 , 10626-10633.

• von Bergen, M, Barghorn, S, Jeganathan, S, Mandelkow, EM, Mandelkow, E. (2006) Enfoques espectroscópicos para la conformación de la proteína tau en solución y en filamentos helicoidales emparejados. neurodegenerador. Dis. 3 , 197-206.

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• Cleveland, DW, Hwo, S.-Y. & Kirschner, MW (1977b) Propiedades físicas y químicas del factor tau purificado y el papel de tau en el ensamblaje de microtúbulos. J. Mol. Biol . 116 , 227-247.

• Corder, EH, Saunders, AM, Strittmatter, WJ, Schmechel, DE, Gaskell, PC Small, GW Roses, AD, Haines, JL y Pericak-Vance, MA (1993) Dosis génica del alelo de apolipoproteína E tipo 4 y el riesgo de Enfermedad de Alzheimer en familias de inicio tardío. Ciencia 261 , 921-923.

• Goedert, M., Wischik, CM, Crowther, RA, Walker, JE & Klug, A. (1988) Clonación y secuenciación del ADNc que codifica una proteína central del filamento helicoidal emparejado de la enfermedad de alzheimer: identificación como proteína tau asociada a microtúbulos . proc. nacional Academia ciencia EE.UU. 85 , 4051-4055. [ pdf ]

• Goedert, M., Spillantini, MG, Jakes, R., Rutherford, D. & Crowther, RA (1989) Múltiples isoformas de proteína tau asociada a microtúbulos humanos : secuencias y localización en ovillos neurofibrilares de la enfermedad de alzheimer Neuron 3 , 519-526.

• Goedert, M., Spillantini, MG & Crowther, RA (1992) Clonación de una proteína asociada a microtúbulos tau grande característica del sistema nervioso periférico. proc. nacional Academia ciencia EE.UU. 89 , 1983-1987. [ pdf ]

• Goedert, M., Jakes, R., Spillantini, M. G, Hasegawa, M., Smith, MJ y Crowther, RA (1996) Ensamblaje de la proteína tau asociada a microtúbulos en filamentos tipo Alzheimer inducidos por glicosaminoglicanos sulfatados. Naturaleza , 83 , 550-553.

• Harada, A., Oguchi, K., Okabe, S., Kuno, J., Terada, S., Ohshima, T., Sato-Yoshitake, R., Takei, Y., Noda, T. y Hirokawa, N. (1994). Organización alterada de microtúbulos en axones de pequeño calibre de ratones que carecen de proteína tau . Naturaleza 369 , 488-491

• Himmler, A. (1989) Estructura del gen tau bovino : los transcritos empalmados alternativamente generan una familia de proteínas. Molec. Célula. Biol . 9 , 1389-1396.[ pdf ]

• Hutton, M., Lendon, CL, Rizzu, P., Baker, M., Froelich, S., et al . (1998) Asociación de mutaciones sin sentido y del sitio de empalme 5' en tau con la demencia hereditaria FTDP-17. Naturaleza 393 , 702-705.

• Kidd, M. (1964) Enfermedad de Alzheimer: un estudio microscópico electrónico. Cerebro 87 , 307-320.

• Kosik, KS & Greenberg, SM (1994) Proteína tau y enfermedad de alzheimer. En Enfermedad de Alzheimer. Terry, RD, Katzmann, R. y Bick, KL, eds. págs. 335-344. Cuervo k. Prensa, Nueva York.

• Lee, G. (1990) Proteína Tau : una actualización sobre estructura y función. Móvil celular. Citoesquel . 15 , 199-203

• Lee, VM-Y., Balin, BJ, Otvos, L. & Trojanowski, JQ (1991) A68: Una subunidad principal de filamentos helicoidales emparejados y formas derivatizadas de tau normal . Ciencia 251 , 675-678.

• Lowery, DE, Pasternackj, JM, Gonzalez-DeWhitt, PA, Zurcher-Neely, H. Tomich, CS. C., Altman, RA, Fairbanks, MB, Heinrikson, RL Younkin, SG & Greenberg, BD (1991) Proteína precursora de amiloide de Alzheimer producida por expresión de baculovirus recombinante. Procesamiento proteolítico y propiedades inhibidoras de la proteasa. J. Biol. química 266 , 19842-19850. pdf

• Price, DL & Sisodia, SS (1998) Genes mutantes en la enfermedad de alzhiemer familiar y modelos transgénicos. año Rev. Neurosci . 21 , 479-505.

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• Takeo, K, Watanabe, N, Tomita, T, Iwatsubo, T. (2012) Contribución de las subunidades de γ-secretasa a la formación del poro catalítico de la proteína presenilina 1. J. Biol. química 287 , 25834-25843

• Weingarten, MD, Lockwood, AH, Hwo, S.-Y. & Kirschner, MW (1975) Un factor proteico esencial para el ensamblaje de microtúbulos. proc. nacional Academia ciencia Estados Unidos 72 , 1858-1862. [ pdf ]

• Wischik, CM, Novak, M., Edwards, PC, Klug, A., Tichelaar, W. & Crowther, RA (1988) Caracterización estructural del núcleo del filamento helicoidal emparejado de la enfermedad de alzheimer. proc. nacional Academia ciencia EE . UU. , 85 , 4884-32768. [ pdf ]

• Wisniewski, HM, Merz, PA & Iqbal, K. (1984) Ultraestructura de filamentos helicoidales emparejados de la maraña neurofibrilar de la enfermedad de Alzheimer. J. Neuropathol. Exp. Neurol ., 43 , 643-656.

El Alzheimer también se considera una tauopatía debido a la agregación anormal de la proteína tau. Ha habido investigaciones exitosas en esa dirección, recientemente, que fueron un poco descuidadas, presumiblemente debido a intereses creados en la hipótesis del amiloide.

http://en.wikipedia.org/wiki/Tauopatía

Sin embargo, otra alternativa al amiloide (y tau) es la hipótesis de que el Alzheimer es causado o potenciado por el virus Herpes Simplex (HSV-1). Un artículo histórico encontró ADN del HSV en placas amiloides y otro indicio es la asociación de una dieta pobre en lisina/rica en arginina con el riesgo de Alzheimer (la conexión es que el HSV prospera en tejido rico en Arg). Además, un estudio de cohorte encontró una asociación directa.

N. Zilka, Z. Kazmerova, S. Jadhav, P. Neradil, A. Madari, D. Obetkova, O. Bugos, M. Novak: ¿Quién aviva las llamas de los cerebros con enfermedad de Alzheimer? Tau mal plegada en la encrucijada de las vías neurodegenerativas e inflamatorias. En: Revista de neuroinflamación. Vol.9, 2012, pág. 47 doi:10.1186/1742-2094-9-47. PMID 22397366. PMC 3334709. (Revisión).

AM Geppert: [Enfermedad de Alzheimer e infección por HSV-1]. En: Neurologia i neurochirurgia polska. 40, 1, 2006 enero-febrero, 57–61. PMID 16463223. (Revisión).

MA Wozniak, AP Mee, RF Itzhaki: El ADN del virus del herpes simple tipo 1 se encuentra dentro de las placas amiloides de la enfermedad de Alzheimer. En: Revista de patología. 217, 1, enero de 2009, 131–138. doi:10.1002/ruta.2449. PMID 18973185.

Letenneur, L; Pérès, K, Fleury, H, Garrigue, I, Barberger-Gateau, P, Helmer, C, Orgogozo, JM, Gauthier, S, Dartigues, JF (2008): Seropositividad a anticuerpos contra el virus del herpes simple y riesgo de enfermedad de Alzheimer: una estudio de cohorte basado en la población". En: PLoS ONE 3 (11): e3637. doi:10.1371/journal.pone.0003637. PMC 2572852. PMID 18982063.

Si bien hay varias ideas que compiten por la causa de la enfermedad de Alzheimer, me parece que el depósito de β-amiloide (Aβ) es clave para comprender la progresión de la enfermedad. En muchos de los artículos que voy a citar a continuación, sugieren que la prevención del Alzheimer puede ser la única cura, ya que las neuronas (una vez dañadas) no se pueden reemplazar.

Durante el envejecimiento se produce un aumento progresivo del estado proinflamatorio sistémico (a veces llamado "inflamación"). Esto también es cierto para el cerebro (comúnmente conocido como neuroinflamación), y se sabe que contribuye a las enfermedades neurodegenerativas al promover la destrucción de los tejidos locales (es decir, las neuronas) [ ref ].

En circunstancias normales, la microglía (macrófagos residentes del cerebro) elimina cualquier exceso de depósito de proteínas (placas), como Aβ, de la misma manera que los macrófagos responden a las placas carotídeas (como puede ocurrir durante una enfermedad cardiovascular). Con la edad, el sistema inmunitario se vuelve menos funcional, un proceso conocido como inmunosenescencia, que contribuye al estado proinflamatorio del envejecimiento [ ref ].

A medida que el sistema inmunitario se vuelve menos funcional, se reduce la eliminación de los depósitos de Aβ, lo que posiblemente contribuya al aumento de la deposición de placa [ ref.1 ][ ref.2 ]. También hay discusión sobre si es la disminución de la eficacia de la barrera hematoencefálica lo que permite que las células inmunitarias periféricas (de la sangre) se infiltren en el sistema nervioso central, posiblemente iniciando la degeneración [ ref ].

Hay muchos más factores que este, pero este es sin duda uno que me interesa, ya que puedo ver que las personas tendrán diferentes respuestas y predisposiciones a la formación de placas en primer lugar (es decir, el alelo de riesgo de ApoE, la exposición a ciertos patógenos a lo largo de la vida) .

Por lo tanto, no creo que el estudio descarte la hipótesis amiloide, ya que la eliminación de Aβ no restaura las neuronas perdidas (¿realmente esperaban que lo hiciera?). Lo que sí muestra es que el énfasis debe estar en la prevención, no en la cura, ya que las señales de "alerta temprana", como los biomarcadores de los depósitos de Aβ, serán la mejor manera de prevenir la pérdida de neuronas.