En un episodio reciente de The Portal , Eric Weinstein se sienta con su hermano Bret Weinstein para discutir la hipótesis de la capacidad de reserva de Bret . Es una historia increíble de descubrimiento científico e injusticia académica.
Una predicción de la hipótesis fue que los ratones de laboratorio, que en ese momento se sabía que tenían telómeros anormalmente largos para su vida útil, no eran una muestra representativa de la población de ratones salvajes porque el entorno en el que se criaban los ratones de laboratorio seleccionaba telómeros más largos. Esto tuvo serias implicaciones para las pruebas de seguridad de los medicamentos.
Mi nivel de comprensión superficial como no biólogo al escuchar el Podcast es así. Señale cualquier malentendido.
George Williams predijo que los genes pleiotrópicos (multipropósito) que son ventajosos al principio de la vida pero perjudiciales más tarde serán seleccionados en la naturaleza, ya que los organismos a menudo mueren o se reproducen mucho antes de que se manifiesten los efectos desventajosos. Esta es una teoría evolutiva para el envejecimiento, que argumenta que existen compensaciones entre la vida temprana y la aptitud para la vida posterior. Se observó este efecto, pero no se sabía que ningún gen fuera la causa. Esta fue la "pleiotropía faltante".
Los telómeros son regiones repetitivas de ADN no codificantes al final de cada cromosoma que ayudan en la división celular. Cada división, los telómeros se acortan. Los telómeros son una especie de contadores que proporcionan un límite estricto (el límite de Hayflick) al número de divisiones que puede sufrir una célula. Cualquier célula que comenzara a dividirse sin control (cáncer) eventualmente alcanzaría su límite de Hayflick y moriría. El envejecimiento (senescencia) es la manifestación de que las células de un organismo alcanzan su límite de Hayflick.
Este es el trabajo de Bret Weinstein. La forma en que lo entiendo es que Weinstein señaló que la pleiotropía faltante no era un gen en absoluto, sino telómeros. Weinstein observó que existía una compensación que se reflejaba en la longitud de los telómeros. Los telómeros largos permiten que las células se reparen muchas más veces, ralentizando los efectos del envejecimiento, pero al mismo tiempo dejan al organismo vulnerable al cáncer, ya que las células que empiezan a dividirse sin control nunca llegarán a su límite de Hayflick. La longitud de los telómeros es el resultado de un compromiso entre morir de cáncer o morir de vejez.
Una predicción crítica de la hipótesis de la capacidad de reserva fue que los ratones (que en ese momento se pensaba que tenían telómeros anormalmente largos para su vida) no tienen telómeros naturalmente largos. En cambio, fueron específicamente los ratones provenientes del Laboratorio Jackson (JAX) (que suministró ratones a un porcentaje significativo de América del Norte) los que tenían telómeros anormalmente largos. Dado que JAX Lab tenía un incentivo económico para criar tantos ratones como fuera posible lo más rápido posible, estaban introduciendo artificialmente presiones selectivas sobre los ratones. A saber, la presión de criar ratones en una etapa temprana de sus vidas. Esto significaba que cualquier desventaja de la vejez, como la susceptibilidad al cáncer como resultado de telómeros más largos, no desempeñaba un papel importante ya que los ratones se criaron mucho antes de que tuvieran probabilidades de desarrollar cáncer. Dado que los telómeros son una región no codificante del cromosoma, la variación puede ocurrir muy rápidamente (sin necesidad de las escalas de tiempo tradicionales de la selección darwiniana). Con el tiempo, los telómeros largos se volvieron dominantes en la población de ratones, por lo que la investigación realizada en ratones comprados en el laboratorio JAX concluyó que los ratones tenían telómeros muy largos.
La brecha principal en mi comprensión es la siguiente. ¿Por qué se seleccionaron telómeros más largos? No me queda claro cómo descartar las desventajas de los telómeros largos en la vejez daría como resultado que los telómeros largos se vuelvan dominantes en la población. En todo caso, la longitud de los telómeros debería volverse irrelevante. Si es así, veríamos una amplia distribución de la longitud de los telómeros. Es decir, a menos que los telómeros más largos proporcionen beneficios a los organismos en una etapa temprana de la vida. ¿Es ese el caso? Si no, ¿cómo podemos explicar que los telómeros largos se vuelvan no solo comunes, sino dominantes?
Sus argumentos para aumentar la longitud de los telómeros en ratones de laboratorio son:
Para ser sincero, todo esto me suena extremadamente especulativo y la evidencia de respaldo que proporcionaron no fue del todo convincente (aunque estoy lejos de ser un experto en el campo). Tenga en cuenta que es sólo una hipótesis.
En caso de que no tenga acceso a su artículo, cité la sección correspondiente a continuación:
El inusual sistema de telómeros de los ratones de laboratorio puede ser una consecuencia no deseada de la cría en cautiverio. El retiro de los reproductores después de 8 meses elimina la selección en los efectos de la vida tardía. Las mutaciones formadoras de tumores tardan en producirse, los tumores tardan en volverse letales y la probabilidad de que se inicie un tumor es presumiblemente una función de la cantidad de células en el cuerpo, por lo que en animales de cuerpo pequeño como los ratones, los tumores pueden ser raros e infligir mínimas costo en los primeros ocho meses de vida, incluso en ausencia de un mecanismo de seguridad telomérico. Además, la selección para un alto rendimiento reproductivo sostenido (comenzando temprano y manteniéndose durante 8 meses) debería favorecer fuertemente una reducción en los efectos de senescencia que ocurren en esa ventana. La selección que actúa para eliminar los efectos de la senescencia y aumentar el rendimiento reproductivo temprano puede tender a alargar los telómeros. Debido a la conexión inextricable entre la supresión del tumor y el mantenimiento somático, la elongación de los telómeros debería aumentar drásticamente el riesgo de una eventual formación de tumores, pero cualquier efecto que se manifieste después del corte de reproducción será selectivamente irrelevante. Según nuestro modelo, la selección por altas tasas tempranas de reproducción en ausencia de selección por longevidad o supresión tumoral debería producir telómeros largos y una fuerte propensión a una eventual incidencia tumoral. A pesar de la senescencia disminuida, esperamos que estos ratones tengan una longevidad máxima reducida en comparación con sus congéneres salvajes. En todas las edades, los ratones de laboratorio (con telómeros alargados) deberían tener más probabilidades de morir de tumores que los ratones salvajes. Estos ratones también deberían ser inusualmente resistentes al daño somático y mostrar pocos signos de envejecimiento además de la formación de tumores. el alargamiento de los telómeros debería aumentar drásticamente el riesgo de una eventual formación de tumores, pero cualquier efecto que se manifieste después del corte de reproducción será selectivamente irrelevante. Según nuestro modelo, la selección por altas tasas tempranas de reproducción en ausencia de selección por longevidad o supresión tumoral debería producir telómeros largos y una fuerte propensión a una eventual incidencia tumoral. A pesar de la senescencia disminuida, esperamos que estos ratones tengan una longevidad máxima reducida en comparación con sus congéneres salvajes. En todas las edades, los ratones de laboratorio (con telómeros alargados) deberían tener más probabilidades de morir de tumores que los ratones salvajes. 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La hipótesis de que un corte de reproducción de 8 meses debería seleccionar ratones no senescentes y propensos a tumores parece paradójica. Uno podría esperar que la eliminación de la selección en los efectos de la vejez acelere la senescencia, no que la retrase. Pero en los ratones de laboratorio, la selección por tasas altas y sostenidas de reproducción parece ser el factor dominante. El tumor a prueba de fallas se ha desactivado efectivamente, condenando a estos animales a formar tumores, pero dejando una ventana de reproducción en la vida temprana dentro de la cual hay una disminución mínima de la senescencia.
S. McGrew