¿La mifepristona (RU-486 / Korlym®) ayuda a curar la depresión? [cerrado]

¿La mifepristona (RU-486) ​​ayuda a curar la depresión?

El uso de la palabra "ayuda" facilita una respuesta:
sí.
En el sentido de que podría ser una herramienta valiosa para tratar algunos tipos de depresión,
y que ya es una herramienta valiosa para estudiar la depresión.

Los ensayos clínicos aún no son suficientes en número y rigor, pero están comenzando a llegar.

Este es actualmente un campo muy candente, como lo demuestran las fechas de publicación. en animales:

Dalm S, Karssen AM, Meijer OC, Belanoff JK, de Kloet ER: "Restablecimiento del sistema de estrés con un desafío de mifepristona", Cell Mol Neurobiol. 1 de septiembre de 2018. doi: 10.1007/s10571-018-0614-5.

La depresión psicótica se caracteriza por cortisol circulante elevado y se requieren dosis diarias altas del antagonista de glucocorticoides/progesterona mifepristona durante 1 semana para lograr una mejoría significativa. Usando un modelo de roedor, encontramos que se necesitan dosis tan altas de mifepristona porque el antagonista se degrada rápidamente y penetra mal la barrera hematoencefálica, pero parece facilitar la entrada de cortisol.También informamos que en ratones macho C57BL/6J, después de un tratamiento de 7 días con una dosis alta de mifepristona, los niveles basales de corticosterona en sangre fueron similares a los de los controles del vehículo. Esto es sorprendente porque después de la primera provocación con mifepristona, la corticosterona permaneció elevada durante aproximadamente 16 h y luego disminuyó hacia los niveles de control del vehículo a las 24 h. En ese momento, los niveles de corticosterona inducidos por el estrés del grupo 1xMIF eran siete veces más altos que los del grupo 7xMIF, siendo esta última respuesta dos veces menor que la de los controles. Los ratones 1xMIF mostraron hiperactividad conductual durante la exploración del tablero de agujeros circular, mientras que los ratones 7xMIF se involucraron más bien en patrones de búsqueda en serie. Para explicar este rápido restablecimiento de la secreción de corticosterona tras la administración recurrente de mifepristona, sugerimos lo siguiente: (i) Una retroalimentación de glucocorticoides de rebote después de la interrupción del tratamiento con mifepristona. (ii) Agonismo de glucocorticoides en transrepresión y reclutamiento de cócteles correguladores específicos de células. (iii) Un papel más destacado de la función de RM del cerebro en el control de la actividad del circuito de estrés. Se proporciona una tabla general de los efectos del MIF neuroendocrino. Los datos son de interés para comprender la base mecánica del restablecimiento del sistema de estrés como estrategia de tratamiento para enfermedades relacionadas con el estrés.

Roat-Shumway S, Wroolie TE, Watson K, Schatzberg AF, Rasgon NL: "Efectos cognitivos de la mifepristona en adultos eutímicos con sobrepeso y trastornos depresivos", J Affect Disord. 2018 15 de octubre; 239: 242-246. doi: 10.1016/j.jad.2018.07.014.

Antecedentes: Estudios previos han demostrado que las personas con trastornos del estado de ánimo tienen una mayor prevalencia tanto de hipercortisolemia como de resistencia a la insulina. Se postula que la resistencia a la insulina contribuye a los déficits cognitivos observados en personas que tienen depresión. Sin embargo, la relación mecánica entre el cortisol y la insulina dentro del sistema nervioso central aún debe dilucidarse. Este estudio tuvo como objetivo evaluar los efectos del agente antiglucocorticoide, la mifepristona, sobre la función metabólica y el rendimiento cognitivo en personas que reciben tratamiento por trastornos depresivos y que estaban eutímicas al inicio del estudio.
Métodos:A los participantes se les administró una dosis de 600 mg/día de mifepristona durante 28 días. Se administraron pruebas de tolerancia oral a la glucosa (OGTT) y evaluaciones cognitivas que miden la memoria verbal y el funcionamiento ejecutivo al inicio del estudio y después de 28 días de tratamiento.
Resultados: Las mejoras en la atención y el aprendizaje verbal se asociaron con la reducción de la glucosa plasmática en ayunas (FPG) en respuesta al tratamiento con mifepristona.
Limitaciones: Las limitaciones incluyen el diseño abierto de este estudio y un tamaño de muestra pequeño.
Conclusiones:
Los hallazgos de este estudio sugieren que la mejora en los niveles de glucosa plasmática en ayunas, tras la administración de mifepristona, está asociada con la mejora en la entrada temprana de información verbal. Se justifican más estudios para evaluar mejor el uso de mifepristona u otros agentes antiglucocorticoides en el tratamiento de los trastornos del estado de ánimo caracterizados por disfunción metabólica.

Lamontagne SJ, Melendez SI, Olmstead MC: "Investigación de los sistemas de dopamina y glucocorticoides como mecanismos subyacentes de la anhedonia", Psicofarmacología (Berl). 2018 agosto 22 . doi: 10.1007/s00213-018-5007-4.

Justificación: la anhedonia, un déficit en el procesamiento de recompensas, es un endofenotipo de varias afecciones neuropsiquiátricas. A pesar de su prevalencia y efectos debilitantes, faltan tratamientos para la anhedonia, principalmente porque sus mecanismos subyacentes son poco conocidos. La dopamina (DA) se ha implicado en la anhedonia a través de su papel en el aprendizaje relacionado con la recompensa; los sistemas de glucocorticoides también pueden estar involucrados en que la anhedonia a menudo es precedida por estrés crónico.
Objetivo: Este estudio investigó los sistemas de DA y glucocorticoides en anhedonia utilizando una versión de rata de la tarea de recompensa probabilística (PRT).
Métodos:Se entrenaron ratas Wistar macho adultas en el PRT y luego se evaluaron siguiendo: (1) activación o inhibición de la actividad DA inducida por inyecciones de anfetamina (AMPH) o pramipexol (PRAMI), (2) estrés crónico leve (CMS), o (3) activación del sistema glucocorticoide (dexametasona (DEX)) o inhibición (mifepristona (MIFE)).
Resultados: AMPH aumentó y PRAMI disminuyó el sesgo de respuesta, lo que apunta a una respuesta de recompensa mejorada y disminuida con agonismo y antagonismo de DA, respectivamente. CMS redujo el sesgo de respuesta, pero solo en una subpoblación de ratas. DEX también disminuyó el sesgo de respuesta, lo que sugiere que los procesos de glucocorticoides contribuyen a la anhedonia, aunque la inhibición de glucocorticoides (MIFE) no tuvo ningún efecto. Ninguna de las manipulaciones alteró la capacidad de detectar y responder a estímulos emparejados con recompensas.
Conclusiones:Estos resultados confirman el papel de la DA en la anhedonia y aclaran la contribución del sistema glucocorticoide a este efecto. Además, el estrés crónico puede interferir con el funcionamiento normal de DA, lo que lleva a un deterioro del aprendizaje relacionado con la recompensa en algunos animales. Estos hallazgos pueden dirigir el tratamiento futuro de la anhedonia al dirigirse a los sistemas DA y glucocorticoides, así como una posible interacción entre los dos.

Zhang YP, Wang HY, Zhang C, Liu BP, Peng ZL, Li YY, Liu FM, Song C: "La mifepristona atenúa los cambios similares a la depresión inducidos por la administración central crónica de interleucina-1β en ratas", Behav Brain Res. 16 de julio de 2018; 347: 436-445. doi: 10.1016/j.bbr.2018.03.033.

El aumento de citocinas proinflamatorias, como la interleucina (IL)-1β, puede desempeñar un papel importante en la etiología de la depresión porque hace que el eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal libere glucocorticoides (GC) e induzca la disfunción de la neurotransmisión de serotonina y norepinefrina. El aumento sostenido de GC puede activar la microglía para inducir la neuroinflamación y suprimir los astrocitos para producir neurotrofinas, lo que conduce a la apoptosis neuronal. Aquí, probamos la hipótesis de que el antagonista del receptor de glucocorticoides (GR) mifepristona (RU486) puede atenuar el comportamiento similar a la depresión inducido por IL-1β al regular las funciones de neuroinflamación y neurotrofina de la microglía y los astrocitos. Las ratas recibieron inyecciones intracerebroventriculares de IL-1β (10 ng) y/o inyecciones subcutáneas de RU486 durante 14 días. Luego, comportamientos similares a la depresión animal, la concentración sérica de corticosterona, los niveles de citocinas proinflamatorias (TNF-α, IL-6), las expresiones de ARNm y proteínas de CD11b, GFAP y neurotrofinas (pro-BDNF, BDNF, GDNF y sus receptores TrkB, p75, GFRα-1 y GFRα-2) en la amígdala. En comparación con los controles, se observó una disminución significativa de la puntuación de crianza y un aumento de la defecación en la prueba de campo abierto, una disminución en la proporción de tiempo abierto/cerrado en el laberinto en cruz elevado y en la preferencia por la sacarosa, mientras que se encontró un aumento del nivel de corticosterona en el suero en las ratas a las que se les administró IL-1β. La administración de IL-1β también redujo las expresiones de GFAP, BDNF, GDNF y su receptor GFR-α1, pero aumentó las expresiones de CD11b, pro-BDNF, p75 y las concentraciones de citocinas proinflamatorias (TNF-α, IL-6). El tratamiento con RU486 atenuó notablemente estos cambios inducidos por IL-1β, a excepción de las expresiones de GFR-α1. En conclusión, RU486 puede mejorar los cambios similares a la depresión al suprimir la microglía y la inflamación y promover que los astrocitos restablezcan la función de las neurotrofinas.

Pero también en humanos:

Block TS, Kushner H, Kalin N, Nelson C, Belanoff J, Schatzberg A: "Análisis combinado de mifepristona para la depresión psicótica: niveles plasmáticos asociados con la respuesta clínica", Biol Psychiatry. 1 de julio de 2018; 84 (1): 46-54. doi: 10.1016/j.biopsych.2018.01.008.

Antecedentes: Los pacientes con depresión psicótica presentan niveles elevados de cortisol. La antagonización competitiva del cortisol en el receptor de glucocorticoides con mifepristona demostró un beneficio terapéutico en los primeros estudios de pacientes con depresión psicótica. Presentamos un análisis combinado de todos los estudios controlados de fase 2 y 3 para informar las diferencias antipsicóticas entre el tratamiento con mifepristona o placebo y para evaluar las contribuciones relativas a la respuesta de alcanzar un nivel plasmático alto de mifepristona definido a priori y marcadores de antagonismo del receptor de glucocorticoides ( aumentos en la hormona adrenocorticotropina y cortisol) con tratamiento.
Métodos:Los datos de cinco estudios doble ciego de fase 2 o 3 de diseño similar que evaluaron la eficacia y la seguridad del tratamiento de 7 días con mifepristona para los síntomas psicóticos de la depresión psicótica se agruparon para el análisis (mifepristona n = 833; placebo n = 627). Las evaluaciones clínicas se realizaron al inicio y los días 7, 14, 28, 42 y 56. Se recolectaron muestras de mifepristona, hormona adrenocorticotropina y cortisol al inicio y el día 7.
Resultados:Los resultados combinados demostraron una eficacia significativa (p < 0,004) de la mifepristona para reducir los síntomas psicóticos con amplios márgenes de seguridad. Los pacientes en el grupo de nivel plasmático alto de mifepristona definido a priori (≥1637 ng/mL) demostraron un efecto del tratamiento más significativo sobre el placebo (p = 0,0004). Se observó un número necesario a tratar de 7 y 48 en los grupos de nivel plasmático alto y bajo de mifepristona, respectivamente. Los eventos adversos fueron similares en los pacientes tratados con mifepristona y con placebo.
Conclusiones: Un nivel plasmático alto de mifepristona tuvo la asociación más fuerte con la respuesta, seguido de cambios en la hormona adrenocorticotropina y el cortisol. Los niveles plasmáticos terapéuticos de mifepristona tenían más probabilidades de alcanzarse con la dosis de 1200 mg/día.

Es importante darse cuenta, aquí, que el estudio que vinculó no afirma que la mifepristona sea efectiva para el tratamiento de la depresión. Proporciona alguna evidencia para el tratamiento de la psicosis en la depresión psicótica, que es un tipo muy particular de depresión que implica, entre otras cosas, un alto nivel de cortisol .

La mifepristona es un antagonista de los receptores de glucocorticoides, aprobado para su uso en el síndrome de Cushing y, en combinación con misoprostol, para el aborto médico temprano . Al igual que cualquier otro medicamento de la categoría X del embarazo, la información del prescriptor incluye un recuadro de advertencia que indica que se debe excluir el embarazo antes de iniciar el tratamiento.

En el síndrome de Cushing , una afección que implica un exceso de cortisol, un curso breve de mifepristona parece ser eficaz en respuesta a las crisis , en particular para la psicosis inducida por cortisol.

En lo que se refiere a la depresión psicótica, dado que la fisiopatología implica altos niveles de cortisol, se han realizado varios estudios que analizan los antagonistas de los glucocorticoides para el tratamiento de la psicosis en la depresión psicótica. Muchos están incluidos en este metanálisis Cochrane de 2016 , que concluyó que se deben realizar más estudios. Para la mifepristona en particular, hubo una mejoría en los síntomas psicóticos pero no en los síntomas depresivos. Un análisis agrupado más reciente (2018) de estudios que utilizaron un curso corto (7 días) muestra una mejora relacionada con la dosis en los síntomas psicóticos con un mejor margen de seguridad. Esta estrategia (curso corto, nivel plasmático máximo más alto, mejor margen de seguridad) es consistente con la fisiología y fisiopatología de los glucocorticoides.

Estos ensayos no son perfectos y los resultados no son alucinantes, pero parece ser una estrategia terapéutica adicional útil para un problema muy particular. El hecho de que este antagonista de glucocorticoides en particular también se use como parte de una combinación de medicamentos para el aborto médico (es decir, no quirúrgico) no es realmente relevante aquí. Muchas drogas (en particular, muchas drogas psiquiátricas o neurológicas) están contraindicadas durante el embarazo.

Además de los efectos saludables para la salud mental, la mifepristona también puede provocar abortos. Según el informe de 2008 del Grupo de Trabajo sobre Salud Mental y Aborto de la APA:

"La mejor evidencia científica publicada indica que entre las mujeres adultas que tienen un embarazo no planeado, el riesgo relativo de problemas de salud mental no es mayor si tienen un único aborto electivo en el primer trimestre o dan a luz a ese embarazo", dijo Brenda Major, PhD, presidenta del grupo de trabajo. "La evidencia sobre los riesgos relativos para la salud mental asociados con los abortos múltiples es más incierta".

http://www.apa.org/news/press/releases/2008/08/single-abortion.aspx

Me parece peligroso aplicar medicamentos para curar la depresión que también pueden causar depresión bajo ciertas condiciones.