Tengo una estructura de rayos X de una enzima con actividad reportada a una molécula pequeña. Esta actividad es bastante baja ya que no es el sustrato nativo.
Puedo ejecutar simulaciones de modelos moleculares (por ejemplo, usando DOCK ) para estimar el comportamiento de unión de la enzima a diferentes compuestos. Sin embargo, lo que me gustaría poder hacer es mutar el bolsillo de unión para que se una mejor a mi pequeña molécula de interés.
Explorar todas las posibles sustituciones de aminoácidos es demasiado costoso desde el punto de vista computacional, por lo que me pregunto si se han desarrollado formas más inteligentes de abordar este problema.
¿Alguien me puede apuntar en la dirección correcta? He buscado en Google pero realmente no puedo encontrar una respuesta directa
Puedes probar un algoritmo evolutivo. Si puede evaluar rápidamente la afinidad de unión, puede inicializar un conjunto de copias de su proteína pero con mutaciones aleatorias. Puede asignarles una puntuación de aptitud basada en la afinidad de la unión. Los de mayor afinidad los vuelves a replicar con alguna probabilidad de mutar cada aminoácido y continúas por tantas generaciones como necesites. Si encuentra sus parámetros (tasa de mutación, tamaño de la población, etc.) correctamente, puede optimizar fácilmente el enlace sin saber nada a priori sobre los diferentes sitios. Hay mucha literatura sobre esto, le sugiero que haga una búsqueda rápida en Google Scholar sobre evolución dirigida o algoritmos evolutivos para optimizar la afinidad de enlace.
Documento sobre la evolución in silico para optimizar la unión proteína-proteína
canadiense
Dahlai