¿Cómo encuentran las proteínas de membrana sus ubicaciones objetivo?

Esta es una gran pregunta. Una respuesta completa estaría más allá del alcance de una respuesta en un foro como este. Voy a resumir lo mejor que pueda aquí, pero si está realmente interesado en esto, debería ver algunos de los trabajos de Randy Schekman y Tom Rapoport , quienes han hecho mucho trabajo pionero en este campo y tienen artículos de más de dos hace décadas en los sitios web de sus laboratorios. Hablaré sobre las proteínas de membrana en general, pero no estoy seguro de cuál es el estado del campo para los canales de Na+ específicamente, por lo que no puedo comentar mucho sobre ese caso en particular. Muchos de los detalles de los procesos que mencionaré aún son áreas de investigación activa, por lo que trataré de ceñirme principalmente a lo que ha sido bien caracterizado (según mi leal saber y entender).

Para reafirmar el problema, las proteínas generalmente se sintetizan en la luz del retículo endoplásmico , que es un ambiente acuoso similar al citosol en muchas formas (pero no en todas). Sin embargo, las proteínas de membrana, que no son estables en ambientes acuosos, deben:

1) Encuentre un camino desde la luz del RE hacia una membrana.
2) Pasar del RE a la membrana correcta para que puedan realizar su función celular.

Comenzaremos con el paso 1, pero la clave para ambos es un aspecto crítico pero a menudo subestimado de la biología de las proteínas llamado péptido señal . El péptido señal es simplemente una secuencia N-terminal de aminoácidos que precede a lo que normalmente consideraríamos como el comienzo de una proteína madura. Es relativamente corto, por lo general sólo ~ 30 aminoácidos de longitud. Se escinde de la proteína madura mediante una proteasa una vez que la proteína se pliega y se encuentra en la membrana. Hasta ese momento, el péptido señal sirve como marcador molecular que indica hacia dónde debe dirigirse la proteína naciente y cómo debe manejarse. No es sorprendente que haya muchos péptidos señal diferentes que cumplen múltiples funciones, y no solo se usan para proteínas de membrana.

Entonces, digamos que estamos en la luz del RE y tenemos algo de ARNm que codifica una proteína de membrana que está destinada a la membrana plasmática. Los primeros aminoácidos que emergerán del ribosoma son la secuencia señal, en este caso una secuencia señal específica que indica que se trata de una proteína de membrana plasmática. Una vez que la secuencia de señal emerge del ribosoma, es reconocida por un complejo de ribonucleoproteína (es decir, un complejo de ARN y proteína) llamado partícula de reconocimiento de señal . Una vez que el SRP se une al péptido señal, la traducción se detiene y todo el complejo se traslada a la membrana del RE, donde forma un complejo con otro gran complejo proteico llamado translocón.. No puedo entrar en las complejidades de estos complejos y sus funciones solo en esta respuesta, pero la descripción simple es que el translocon contiene una ATPasa que puede insertar la proteína de membrana en la membrana del ER a medida que se traduce, con la orientación correcta. La hidrólisis de ATP proporciona energía para mover la cadena polipeptídica emergente hacia la membrana hidrófoba, donde las chaperonas ayudan a que se pliegue. Este proceso está impulsado en parte por el reconocimiento de las regiones hidrofóbicas transmembrana de las proteínas por parte del translocón. También puede mover proteínas citosólicas solubles a través de la membrana a través de un mecanismo similar.

Ahora que la proteína ha sido translocada, una peptidasa escindirá la secuencia señal de la proteína. A partir de aquí, las señales de clasificación se harán cargo. En general, estos son motivos de secuencia simple en el primer dominio transmembrana que actúan de manera similar a una secuencia señal, pero no se escinden . Sin embargo, las señales de clasificación también pueden ser tramos de péptido a lo largo de la proteína , en algunos casos.

Estos motivos de secuencia serán reconocidos por la maquinaria de tráfico de células. Sin entrar en demasiados detalles, las proteínas se reunirán en vesículas y se transportarán a otros orgánulos. Por lo general, la primera parada para las proteínas es el aparato de Golgi., que es típicamente donde tienen lugar muchas modificaciones postraduccionales, como la glicosilación. Soy bioquímico y no biólogo celular, por lo que no soy el más calificado para entrar en los detalles del tráfico subcelular. Baste decir que una vez que la proteína termine de procesarse en el aparato de Golgi, se transportará a otros orgánulos, como la membrana plasmática, utilizando el transporte de vesículas como antes. Según tengo entendido, la proteína se clasificará en las vesículas adecuadas en función de sus señales de clasificación, así como de otros marcadores (en algunos casos, ciertas modificaciones postraduccionales en ciertas proteínas pueden influir en su tráfico). Las vesículas reconocen la membrana de destino adecuada en parte por la composición lipídica de esa membrana. Por ejemplo,Los fosfoinosítidos tienen una amplia influencia en el tráfico de membranas y muchas membranas se pueden diferenciar por su firma de fosfoinosítidos.

De todos modos, esa es una descripción general muy amplia de la respuesta a su pregunta. Lo siento, no puedo comentar demasiado sobre las complejidades del tráfico celular, no tengo la experiencia suficiente para revisar esa literatura lo suficientemente rápido como para responder a su pregunta en un período de tiempo razonable. Espero que esto sea útil para orientarte en la dirección correcta, ¡y buena suerte!

¿Es el transporte activo una respuesta? Con péptidos especiales de señalización e interacción dentro de la proteína, las proteínas pueden dirigirse a diferentes sububicaciones. Si está interesado en cómo se acumulan los canales de Na+ en el AIS, lea, por ejemplo, Gasser et al. 2012, ese es un artículo muy bueno que muestra que el motivo de unión de la anquirina es suficiente para agrupar los canales de Na+ en el AIS.