¿Pueden las CNV tener un efecto fenotípico no relacionado con la modificación directa de las unidades transcripcionales?

Si entiendo su pregunta correctamente, ¿quiere saber si el número de copias del gen puede tener un efecto indirecto en la transcripción, es decir , un efecto que no surge de los efectos de la dosis de la secuencia copiada o la interrupción directa de los genes proximales?

Creo que la respuesta es sí , en la medida en que las CNV pueden cambiar la arquitectura de la cromatina.

En muchos eucariotas, el genoma está organizado espacialmente en dominios asociados topológicamente (TAD). Aunque se cuestiona su necesidad en todos los contextos, hay investigaciones que sugieren que los TAD delinean asociaciones significativas entre elementos reguladores distales como potenciadores y promotores. ¹ Las duplicaciones pueden ser patógenas si ocurren dentro de un TAD o a través de un límite de TAD. ² Las deleciones en un solo locus CNV se han implicado en la causa de cambios transcripcionales en todo el genoma en loci importantes para el desarrollo del cerebro humano a través de la ablación de los límites TAD. ³

Tenga en cuenta que los experimentos de captura de conformación de cromatina ( es decir , Hi-C) a menudo se confunden con las CNV debido al efecto del número de copias en la prevalencia de la biblioteca y, en consecuencia, los cálculos de frecuencia de contacto, lo que hace que la inferencia del efecto de la CNV en la organización del genoma sea inherentemente problemática. Sin embargo, se han implementado nuevas herramientas computacionales para dar cuenta de tales sesgos. ^4,5

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Referencias

1. Beagan JA, Phillips-Cremins JE. Sobre la existencia y funcionalidad de dominios topológicamente asociados. Nat Genet . 2020 Ene;52(1):8-16.
2. Franke M, Ibrahim DM, Andrey G, Schwarzer W, Heinrich V, Schöpflin R, Kraft K, Kempfer R, Jerković I, Chan WL, Spielmann M, Timmermann B, Wittler L, Kurth I, Cambiaso P, Zuffardi O, Houge G , Lambie L, Brancati F, Pombo A, Vingron M, Spitz F, Mundlos S. La formación de nuevos dominios de cromatina determina la patogenicidad de las duplicaciones genómicas. naturaleza _ 13 de octubre de 2016; 538 (7624): 265-269.
3. Zhang X, Zhang Y, Zhu X, Purmann C, Haney MS, Ward T, Khechaduri A, Yao J, Weissman SM, Urban AE. Las interacciones locales y globales de la cromatina se ven alteradas por grandes deleciones genómicas asociadas con el desarrollo del cerebro humano. Nat Comun . 2018 17 de diciembre;9(1):5356.
4. Siervo N, Varoquaux N, Oído E, Barillot E, Vert JP. Normalización efectiva para la variación del número de copias en datos Hi-C. BMC Bioinformática . 6 de septiembre de 2018; 19 (1): 313.
5. Wang X, Xu J, Zhang B, Hou Y, Song F, Lyu H, Yue F. Detección en todo el genoma de eventos de secuestro de potenciadores a partir de datos de interacción de cromatina en genomas reorganizados. Métodos Nat . 2021 junio; 18 (6): 661-668.