¿Por qué es importante predecir la estructura de la proteína?

¿Cómo quiere predecir la función y los socios de unión sin saber cómo se ve su proteína? La secuencia en sí contiene solo información limitada. Secuencias similares podrían plegarse en estructuras similares con funciones similares. Estos motivos se pueden utilizar para transferir su conocimiento de una proteína a otra, que podría tener capacidades de unión similares, por ejemplo. Pero el motivo podría no ser funcional en la segunda proteína porque está oculto en una parte inaccesible de la proteína debido a su estructura de plegamiento.

Las interacciones entre proteínas son débiles en comparación con los enlaces intramoleculares y dinámicos . Las diferentes cadenas laterales de aminoácidos tienen diferentes características ( como polaridad, hidrofobia, etc. ) que hacen posibles interacciones específicas. Los aminoácidos específicos deben ser accesibles y, si bien pueden estar muy separados en la secuencia, el plegamiento de la proteína los acerca en su forma final.

Incluso pequeñas modificaciones como la fosforilación pueden alterar significativamente la conformación estructural y, por ejemplo, cambiar la actividad enzimática. Por lo tanto, para analizar la función de la proteína, encontrar socios de unión o diseñar compuestos de unión ( desarrollo de fármacos ), necesitamos conocer su estructura tridimensional. Con la estructura puede simular afinidad/dinámica de unión. Los científicos también intentan resolver la estructura de la proteína en sus diferentes estados para ver claramente las diferencias.

Tenga en cuenta que las enfermedades complejas pueden ser causadas por una sola mutación, que intercambia solo un solo aminoácido en la secuencia, pero puede tener graves implicaciones para la función de la proteína. Conociendo la estructura, la posición del aminoácido y cómo el cambio afecta las características del dominio de la proteína (por ejemplo, la carga), podemos comprender completamente lo que sucede a nivel molecular.

Dado que está lejos de ser trivial analizar la estructura de una proteína, las predicciones cierran la brecha de las predicciones funcionales hasta que se haya reconstruido la estructura molecular de la proteína. Pero solo con resolución atómica podrá identificar correctamente las interacciones.

La cuestión de cómo hacer una predicción estructural podría estar más allá del alcance de esta respuesta. Pubmed enumera alrededor de 400 documentos cada año sobre este tema . Dependiendo de la cantidad de información que tenga sobre la proteína o los miembros de su familia (proteínas con secuencias muy similares), puede usar otras estructuras conocidas para predecir una estructura desconocida:

https://medium.com/@HeleneOMICtools/a-guide-for-protein-structure-prediction-methods-and-software-916a2f718cfe

Hay varias razones por las que es útil comprender la estructura de las proteínas; la más obvia es que los fármacos que interfieren con una proteína específica pueden diseñarse deliberadamente en función de la estructura de la proteína.

Hoy en día, a pesar de que todavía se necesitan algunos ajustes para perfeccionar el proceso, el diseño de fármacos basado en la estructura es una parte integral de la mayoría de los programas industriales de descubrimiento de fármacos [4] y es el principal tema de investigación de muchos laboratorios académicos. ... El proceso de diseño de fármacos basado en la estructura es iterativo ... Los ciclos adicionales incluyen la síntesis del líder optimizado, la determinación de la estructura del nuevo complejo objetivo: líder y una mayor optimización del compuesto líder. Después de varios ciclos del proceso de diseño de fármacos, los compuestos optimizados suelen mostrar una marcada mejora en la unión y, a menudo, en la especificidad para el objetivo.

-- El proceso de diseño de fármacos basado en la estructura

Aquí hay tres preguntas generales, que juntas cubren gran parte del campo de la bioinformática estructural. Responderé a cada una brevemente, pero le recomendaré un libro de texto para obtener más información.

¿Por qué es útil predecir la estructura de la proteína?

Esta es realmente una muy buena pregunta. La respuesta estándar aquí es "descubrimiento de fármacos", pero tal como están las cosas, cualquier cosa que no sea un modelo de homología de alta calidad no es particularmente útil para el descubrimiento de fármacos. No puedo pensar en ningún ejemplo en el que la predicción de la estructura de novo haya llevado directamente al descubrimiento de un fármaco, por ejemplo, mediante el acoplamiento virtual en un sitio de unión, aunque estoy dispuesto a que se demuestre que estoy equivocado. Sin embargo, en el futuro, a medida que mejoren la predicción de la estructura de la proteína y la detección virtual, esto podría terminar siendo una aplicación importante de la predicción de la estructura.

Otros usos actuales que están más desarrollados son: A) diseño de proteínas, donde las mejoras en la predicción de estructuras permiten encontrar mejores secuencias que forman ciertas estructuras y realizan ciertas funciones (el problema de plegamiento inverso); B) explorar las relaciones evolutivas y la función de una proteína, por ejemplo, si una estructura predicha se parece a todos los demás transportadores de membrana, entonces probablemente también lo sea (ver más sobre eso a continuación); y C) ejecutar simulación de dinámica molecular en la estructura para obtener conocimientos biológicos y complementar experimentos.

En un nivel más profundo, los científicos siempre buscarán responder a la pregunta de en qué estructura se pliegan las proteínas y cómo se pliegan, porque es un problema tan interesante que es fundamental para la biología molecular. Es casi seguro que resolverlo conducirá a avances útiles, incluso si su naturaleza exacta no está clara ahora.

¿Cómo predecimos las estructuras de las proteínas?

Por la formulación original del problema, podría decirse que la predicción de la estructura de la proteína está resuelta. Si puede encontrar una plantilla, es decir, una secuencia de proteína relacionada con una estructura experimental disponible, entonces puede obtener un modelo de alta calidad de forma bastante fiable (menos de ~3 Å RMSD). Mejorar un modelo más allá de esto actualmente se denomina "refinamiento" y esto será cada vez más importante a medida que busquemos modelos de ~1 Å RMSD que puedan usarse en lugar de datos experimentales.

Si no puede encontrar una plantilla, aún puede tener una buena idea de la estructura, siempre que pueda encontrar suficientes secuencias relacionadas. Resulta que las posiciones en un alineamiento de secuencias múltiples covarían si los residuos están cerca en el espacio en la estructura. Inicialmente, se utilizaron técnicas estadísticas para extraer los efectos de acoplamiento directos de los indirectos, pero ahora las redes neuronales residuales profundas están mostrando resultados de vanguardia en este campo. Estos desarrollos son recientes y han sido el foco de los informes noticiosos . La explosión de datos de secuencia facilita este enfoque, aunque todavía no es "la solución" para aquellos que solo quieren usar una sola secuencia como datos de entrada. Para los enfoques basados ​​en la física pura, ha habido un éxito limitado en proteínas pequeñas, consulte, por ejemplo, aquí, pero estos métodos no se utilizan ampliamente para la predicción de estructuras.

Por lo general, la entrada a estos métodos es solo la secuencia de la proteína, aunque a menudo trae otros datos (plantillas, secuencias relacionadas) como parte de la tubería. Por lo general, nos preocupamos por la estructura en condiciones fisiológicas, que generalmente corresponde a la estructura que se encuentra en la cristalografía de rayos X o RMN, por lo que las predicciones en diferentes condiciones aún no son rutinarias. Para obtener más información sobre la predicción de la estructura de proteínas, consulte el sitio web de CASP y lea sus artículos.

¿Qué tan útil es la estructura de la proteína para predecir la función?

La estructura predicha se puede utilizar para transferir funciones desde estructuras relacionadas con funciones conocidas; consulte, por ejemplo, aquí y aquí .

Actualmente no es posible usar una estructura predicha para predecir la función usando argumentos químicos, por ejemplo, diciendo "He predicho un sitio de unión con una determinada disposición de aminoácidos, por lo que debe tener la función X". Sin embargo, a medida que mejora la predicción de estructuras y tenemos más estructuras y anotaciones funcionales, esta es una perspectiva emocionante.

Con respecto a las afinidades proteína-proteína, si tiene la estructura, puede comenzar a predecir y racionalizar la estructura de los complejos proteicos. Dichas predicciones basadas únicamente en la estructura (es decir, sin usar la homología con complejos conocidos) aún no son rutinarias, aunque más datos y mejores modelos mejorarán esto. Véase, por ejemplo , CAPRI . Esta es claramente un área biológicamente importante, ya que la mayoría de las proteínas forman complejos.

Conclusión

La secuencia determina la estructura determina la función (crucemos los dedos porque estoy simplificando un poco).

No debería tener que conocer la estructura para predecir la función/unión de la secuencia, pero ayuda, y un sistema lo suficientemente avanzado aprendería esto de todos modos para hacer la conexión.

La predicción de la estructura de proteínas es un tema de investigación candente que actualmente tiene aplicaciones limitadas, pero seguramente tendrá más en el futuro. En todo caso, se ha vuelto más interesante en los últimos 50 años.