Si asumimos que todas estas cosas podrían hacerse prácticamente al menos en algún momento en el futuro, estos son los problemas que veo con las sugerencias y por qué podrían no funcionar (otros pueden detectar otros).

1 Translocación de un 'agente' saboteador a través del aparato de conjugación.

Esto básicamente ya existe, busque los diversos sistemas de secreción de bacterias. En particular, el Sistema de Secreción Tipo 6 hace exactamente esto (aunque con un rango objetivo algo limitado).

El primer párrafo en wiki resume:

El sistema de secreción tipo VI (T6SS) es una máquina molecular utilizada por una amplia gama de especies bacterianas Gram-negativas para transportar proteínas desde el interior (citoplasma o citosol) de una célula bacteriana a través de la envoltura celular hacia una célula diana adyacente.

La razón por la que esto no funcionaría es que las bacterias ya han evolucionado para lidiar con tales mecanismos, y es poco probable que una que diseñemos tenga un desempeño muy diferente.

Puede creerme (¡ya que mi doctorado trata exactamente de esto!) que cambiar lo que translocan los sistemas de secreción, si bien es posible, es muy difícil.

2 Conjugación falsa

Los antibióticos tienden a ser moléculas pequeñas. Se unen y se unen a enzimas o sustratos para inhibir algún tipo de actividad típicamente, por ejemplo, la síntesis de la pared celular en el caso de los antibióticos betalactámicos como la penicilina. No estoy seguro de cómo te imaginas que realmente "haría un agujero en la bacteria".

Relacionadas con el T6SS, están las piocinas de tipo R , que son bacteriófagos cooptados que hacen algo así. No requiere conjugación, y el mecanismo propuesto actualmente es que entregan una carga útil de toxinas o moléculas a la célula perforando el exterior, o simplemente crean un poro en la membrana que causa la despolarización y muerte celular. Sin embargo, al igual que con los fagos y los antibióticos, estos mecanismos pueden desarrollar resistencia contra ellos.

Como punto adicional, a menos que pueda garantizar de alguna manera que las conjugaciones fueron saboteadas o ineficaces de alguna manera, promover la conjugación artificialmente seguramente ayudará a la propagación de los determinantes de resistencia y virulencia, lo que en realidad empeorará la situación.

3 Un plásmido suicida

No es baladí 'conferir ventajas significativas' a una célula. La mayoría de los plásmidos se mantienen mejorando una desventaja significativa que a menudo se suministra artificialmente, por ejemplo, auxotrofia o selección de antibióticos. Dada la 'elección', las bacterias tienden a expulsar los plásmidos a menos que simplemente no puedan permitirse el lujo de vivir sin ellos. Mantener el replicón es un proceso costoso en términos de metabolismo celular y utilización de recursos.

"En la naturaleza", el plásmido armado probablemente no persistiría lo suficiente como para trasladarse a cualquier objetivo de interés en una proporción lo suficientemente significativa como para tener un efecto real. La clave es que estas ideas mencionadas no pueden simplemente matar una sola célula objetivo, ya que no tendrán un efecto apreciable en la población. Las bacterias se recombinarán o eliminarán directamente el plásmido si es perjudicial o incluso neutral para ellas, hasta que hayan "corregido" el problema.

Los módulos de adicción y los sistemas toxina-antitoxina son comunes en los plásmidos naturales, al igual que con las otras ideas mencionadas. Sin embargo, las bacterias pueden recombinar el 'veneno' y eventualmente perder los plásmidos con el tiempo. Si la toxina está codificada en el cromosoma, es un poco más robusta.

4 plásmidos malos

Ver módulos de adicción y sistemas toxina-antitoxina arriba.

¡Me temo que, en general, creo que estás subestimando la evolución!

¿Se podrían utilizar plásmidos y mecanismos de conjugación contra bacterias resistentes a los antibióticos?

Aparentemente sí. Al menos, es plausible. El estudio es muy nuevo y, aunque se realizó in vivo , aún se realizó en condiciones artificiales. Habrá que ver qué sale de ahí.

Los genes modernos más importantes de resistencia a los antibióticos se propagan entre dichas especies en plásmidos autotransmisibles (conjugativos). Estos plásmidos se agrupan tradicionalmente sobre la base de la incompatibilidad de replicón (Inc), lo que impide la coexistencia de plásmidos relacionados en la misma célula. Estos plásmidos también utilizan sistemas de destrucción posterior a la segregación ("adicción"), que envenenan cualquier célula bacteriana que pierda el plásmido adictivo, para garantizar su propia supervivencia.Este estudio demuestra que las incompatibilidades de plásmidos y los sistemas de adicción pueden explotarse para lograr la erradicación segura y completa de la resistencia a los antibióticos de las bacterias in vitro y en el intestino del ratón. Se construyeron 'plásmidos de interferencia' conjugativos eliminando específicamente los genes de resistencia a toxinas y antibióticos de los plásmidos diana. Estos plásmidos de interferencia curaron eficientemente el correspondiente plásmido diana resistente a los antibióticos de diferentes Enterobacteriaceae in vitro y restauraron la susceptibilidad a los antibióticos in vivo en todas las poblaciones bacterianas en las que se había propagado la resistencia mediada por plásmidos.Este enfoque podría permitir la erradicación de poblaciones emergentes o establecidas de plásmidos de resistencia en individuos con riesgo de sepsis grave, lo que permitiría el uso posterior de antibióticos menos tóxicos y/o más efectivos de lo que sería posible de otro modo, si se desarrolla sepsis. La generalización de este enfoque y sus posibles aplicaciones en la biorremediación de microbiomas animales y ambientales ahora deben explorarse sistemáticamente.

La idea es que un plásmido adictivo natural que confiere resistencia a los antibióticos sea desplazado de una comunidad bacteriana por un plásmido incompatible que exprese la antitoxina apropiada para el sistema de adicción y la resistencia a la tetraciclina.

Replicón (círculo sólido), genes de antitoxina y toxina (punta de flecha, flecha) y genes de resistencia a antibióticos (CTXR, naranja y TETR, bloques negros sólidos). El plásmido de interferencia no excluido por el sistema de exclusión de entrada (EES) es incompatible (INC) con el plásmido CTXR residente y se selecciona mediante TET.

En la ruta superior, no se ha producido la conjugación y la bacteria retiene el plásmido original. La tetraciclina mata a esta población. En la vía inferior, se ha producido la conjugación y, debido a la incompatibilidad entre el plásmido natural y el plásmido que interfiere, la fisión binaria da como resultado una segregación asimétrica de los mismos. Una vez más, el sistema de adicción natural se pasa por alto porque el plásmido que interfiere expresa la antitoxina. La tetraciclina mata a la población que contiene el plásmido original, pero la que contiene el plásmido que interfiere es resistente. Sin embargo, debido a que este plásmido no tiene el sistema de adicción completo, se pierde con el tiempo en ausencia de selección. Por tanto, la población bacteriana resultante es sensible a los antibióticos.

Puede preguntar por qué no usar tetraciclina para matar todas las células en primer lugar. ¡Ese no es el punto! Esta es una prueba de concepto.

La selección purificadora con antibióticos no es lo ideal, tanto por los efectos del fármaco en otras células como porque puede ser cada vez más difícil identificar antibióticos efectivos para este propósito en el futuro. Las bacterias TETR no son infrecuentes en el intestino humano, pero las poblaciones de TETR (o FOSR) que surgen por la adquisición de plásmidos no solo perderán sus plásmidos TETR o FOSR espontáneamente, sino que se volverán inmediatamente vulnerables a otros antibióticos de uso común (por ejemplo, GEN, CTX) en el proceso. . Un plásmido objetivo que adquiere FOSR por recombinación con el plásmido de interferencia probablemente adquirirá la antitoxina inmediatamente adyacente. Un reto futuro importante es desarrollar plásmidos de interferencia con selección no antibióticapero la inclusión de fosA3 también significa que la erradicación del plásmido es compatible con el uso existente de fosfomicina como terapia de "rescate" de último recurso.

Sus ideas no son malas, pero en todos los casos hay algunas razones que las hacen prácticamente inutilizables en una aplicación (médica) del mundo real. Además, ninguno de sus enfoques resuelve el problema de la resistencia: las bacterias pueden simplemente volverse resistentes a este nuevo tipo de tratamiento (las bacterias que usan métodos de conjugación ligeramente diferentes son inmunes y tendrán una ventaja evolutiva).

1) Esto podría funcionar, pero no hoy. O necesitas algún tipo de nanobots o ingeniería genética muy avanzada para lograrlo. Si bien la tecnología para fabricar estas 'máquinas asesinas' avanzadas debería estar disponible en los próximos siglos, la cuestión ética de 'dejarlas sueltas' en un cuerpo humano o en el medio ambiente siempre será muy complicada.

2) Creo que esto es demasiado complicado. Los antibióticos son moléculas químicas muy pequeñas, mientras que la maquinaria de conjugación bacteriana es un complejo biológico muy grande. Tratar de hacer que algo se una a la maquinaria y luego hacer que sea capaz de matar a las bacterias es superfluo; en primer lugar, podrías crear anticuerpos contra las bacterias (también pueden combinarse con efectores). También ahora resuelve el problema de la evolución de la resistencia.

3/4) El nivel agregado de complejidad no ayuda. Intentar engañar a las bacterias con plásmidos de 'caballo de Troya' no funcionará. En primer lugar, la evolución funcionará contra todo el plásmido y solo porque tiene un gen favorable, las bacterias no pueden deshacerse de él, si de lo contrario las mataría. Secundariamente, las mutaciones pueden actuar sobre los genes en el plásmido de manera indecente, por lo que la bacteria puede simplemente cerrar la parte que se supone que debe matarla y quedarse con el resto.