¿Qué pasaría si las neuronas del cerebro no redujeran su sensibilidad a los neurotransmisores después de una exposición prolongada?

Respuesta corta
Hasta donde yo sé, los efectos neurotóxicos de la estimulación excitatoria crónica no se previenen con el tráfico de receptores.

Antecedentes
Creo que la pregunta asume que 1) el daño neural relacionado con la activación continua ( excitotoxicidad ) se puede prevenir mediante 2) la regulación dinámica del número de receptores en la membrana neuronal. Por lo que puedo ver, estos dos procesos no están relacionados.

1. La excitotoxicidad es

   ...la capacidad del glutamato o de los aminoácidos excitadores relacionados para mediar en la muerte de las neuronas centrales [...] por ejemplo, después de una exposición intensa. [...] La excitotoxicidad tiene una especificidad celular sustancial y, en la mayoría de los casos, está mediada por receptores de glutamato. En promedio, la activación de los receptores NMDA puede desencadenar una lesión letal más rápidamente que la activación de los receptores AMPA o kainato, lo que tal vez refleja una mayor capacidad para inducir la entrada de calcio y la subsiguiente sobrecarga de calcio celular (Choi, 1992) .
   

Por lo tanto, es la entrada de cantidades tóxicas de Ca ²⁺ lo que induce la muerte celular. No se necesita mucho Ca ²⁺ para lograr esto. Por ejemplo, un estado epiléptico (una crisis epiléptica sostenida) puede provocar daños en el hipocampo debido a la excitación persistente y la liberación de glutamato (Meldrum, 1991) . Los ataques epilépticos que duran más de 5 minutos se consideran peligrosos en este sentido y después de 30 minutos son potencialmente mortales (aunque a menudo no están directamente relacionados con la excitotoxicidad) (Cherian & Thomas, 2009) . En este corto período de tiempo, es poco probable que la regulación de las densidades de los receptores de la superficie celular desempeñe un papel importante.. Por ejemplo, los inhibidores de la recaptación de serotonina específicos necesitan 2 semanas para reducir la cantidad de receptores 5HT1A (Tylee & Wolters, 2009) .

2. Regulación dinámica de los receptores . La regulación del número de receptores está vinculada a través de bucles de retroalimentación. Un gran ejemplo es la forma en que los receptores glutamatérgicos AMPA se regulan a través de la endocitosis (Fig. 1).

^{Figura 1. Tráfico de receptores AMPA. Fuente: Laboratorio Anggono .}

Los receptores AMPA son los principales receptores que median la mayor parte de la transmisión sináptica excitadora rápida en el cerebro de los mamíferos (Purves et al ., 2001) . El tráfico dinámico y la orientación sináptica adecuada de los receptores AMPA son cruciales para determinar la fuerza y ​​la plasticidad de la transmisión sináptica excitatoria . Esta regulación dinámica también puede afectar los procesos de aprendizaje y memoria. El proceso de tráfico de receptores, que yo sepa, normalmente no está asociado con operaciones de rescate de emergencia para prevenir la excitotoxicidad. Sin embargo, estos mecanismos son esenciales para sostener un cerebro adaptable capaz de aprender, olvidar y reestructurarse .

<sub>Referencias
- Cherian & Thomas, Ann Indian Acad Neurol (2009); 12 (3): 140–53
- Choi, J Neurobiol (1992); 23 (9):1261-76
- Meldrum, Epilepsy Res (1991); 10 (1): 55-61
- Purves et al ., Neurociencia. 2ª ^ed . Sunderland (Massachusetts): Sinauer Associates; 2001
- Tyllee y Wolters, BMJ (2007); 334 (7600): 911–2</sub>

En principio, muchos receptores de neurotransmisores funcionan como canales iónicos y el mecanismo real de señalización implica permitir la entrada/salida de calcio, potasio, magnesio, etc. Un buen ejemplo de esto es el receptor de acetilcolina. Presumiblemente, si la célula retuviera el mismo número de receptores incluso en presencia de abundantes ligandos, la célula se inundaría de iones. Esto no solo haría que la vía de señalización fuera insensible, sino que también podría generar problemas de supervivencia para la célula/diafonía inapropiada con otras vías.

Al menos así es como debería funcionar en los modelos de señalización de neurotransmisores con los que estoy familiarizado, parece bastante probable que un laboratorio neurológico en algún lugar tenga una célula o un modelo animal que pueda proporcionar una respuesta del mundo real.