¿Qué características del proceso de plegamiento de proteínas aseguran que el panorama energético sea un embudo?

Las proteínas naturales se desarrollan de tal manera que este es el caso.

Las proteínas naturales solo ocupan una cantidad muy pequeña de espacio de secuencia. Para una proteína de 200 aa, hay$20^{200} \approx 10^{260}$secuencias posibles. No hay ni de lejos tantas secuencias de proteínas naturales, incluso si se tienen en cuenta todos los diferentes alelos en los diferentes organismos del mundo.

¿Qué sucede cuando sintetizas y expresas una secuencia de proteína aleatoria (no natural)? Obtienes chatarra. No se pliega ni se agrega ni pasa otra cosa. No obtienes una proteína plegada de manera estable. Diablos, ni siquiera necesitas tener una proteína completamente antinatural. Puede tomar una proteína natural y hacer algunas mutaciones en ella, y terminar con basura no plegada.

La evolución tiene una presión selectiva muy fuerte para asegurarse de que las proteínas puedan plegarse correctamente y superar la paradoja de Levinthal . Si una proteína no puede plegarse, no puede realizar ninguna función en la célula y, por lo tanto, no hay presión selectiva para mantener la expresión. (Los promotores se desechan y el ADN se transforma en ADN "basura"). Solo si la proteína se pliega de manera estable se mantiene la presión selectiva. Entonces obtienes las secuencias de una en un millón que tiene un embudo de plegado decente.

Así que no es que no haya secuencias de proteínas con un panorama energético plano, o un panorama energético con muchos mínimos locales. Es solo que cada vez que se forma una proteína de este tipo, no puede plegarse. Y si no puede plegarse, se libera de la presión evolutiva y desaparece del acervo genético, ya sea porque el organismo que lo contiene no puede sobrevivir sin él o porque mutaciones aleatorias lo eliminan con un ruido aleatorio. Es un sesgo de supervivencia : ves proteínas con un embudo de plegado razonablemente bien formado porque son las únicas que verías .

(Hay proteínas por ahí con embudos de plegamiento menos que robustos, o con estados de energía alternativos. Una breve búsqueda en la literatura arrojará una serie de ejemplos en los que el plegamiento de proteínas requiere cofactores o chaperonas. O donde una proteína tiene dos plegados diferentes estados, dependiendo de las condiciones ambientales. O donde el estado plegado más comúnmente es solo un estado metaestable, y hay una conformación más estable a la que la proteína se convertirá, si se le da la oportunidad, siendo las fibrillas amiloides el ejemplo más común. Estos son refinamientos en el principio general. No necesita un embudo plegable sólido como una roca, solo necesita uno "lo suficientemente bueno" para el propósito de los organismos).

Puede ver algo de esto en los diseños de proteínas " de novo " que salen de laboratorios como el de David Baker . Pueden tomar una topología de proteína y usar una computadora para diseñar una secuencia "desde cero" que se pliega a esa topología. Pero lejos de todas las secuencias que escupe su programa de computadora, en realidad se doblarán. Solo una pequeña fracción de tales diseños se plegará en una proteína compacta.

Pero una de las cosas que han encontrado que mejora su tasa de éxito es verificar los diseños "doblándolos hacia adelante". Es decir, la computadora escupe un diseño que predice que será una secuencia de baja energía para esa estructura. Pero simplemente tener una secuencia que se predice que será de "baja energía" no es suficiente. Como paso adicional, ejecutan la secuencia a través de una simulación de plegamiento para ver si la secuencia que diseñaron también tiene una clara preferencia por el estado diseñado. En términos generales, verificar si hay un "embudo de plegado" claro que conducirá a la proteína hacia el estado plegado deseado. Al realizar esta verificación computacional posterior, pueden aumentar en gran medida su tasa de éxito cuando las proteínas se expresan realmente.