El intermedio del ciclo TCA, la isocitrato deshidrogenasa, comúnmente sufre mutaciones puntuales en los cánceres. Esto permite que IDH reduzca a-Ketogluterate a 2Hydoxygluterate, lo que provoca una reducción en la capacidad de pVHL para hidroxilar HIF-1a y una acumulación posterior de HIF-1a. Esto conduce a la angiogénesis a través de VEGF. Si la célula cancerosa está convirtiendo su a-KG del ciclo TCA, ¿cómo compensa la célula la pérdida de la función TCA y la subsiguiente función ETC para la producción de energía? ¿Por qué la célula cancerosa preferiría perder la producción de energía de alto rendimiento a cambio de la producción de energía de bajo rendimiento?
Dos cosas...
Los tejidos que proliferan rápidamente (especialmente los tumores) reconfiguran su metabolismo energético de todos modos a la glucólisis aeróbica, donde se produce energía mediante la fermentación del ácido láctico, incluso si hay oxígeno presente. Esto se llama el efecto Warburg. Sin embargo, esto es lo que pasa con el "bajo rendimiento": la glucólisis arroja menos ATP por reacción al final, pero puede procesar mucho más ATP simplemente teniendo más.
En segundo lugar, la hipoxia en un tumor generalmente limita la velocidad y, por lo tanto, la derivación de alfa-KG con la consecuencia de un aumento de la angiogénesis es buena para el tumor.
la mutación de pérdida de función de IDH no significa necesariamente que cese la fosforilación oxidativa. El suministro de intermediarios de TCA aún se puede mantener si se regulan al alza otras vías, por ejemplo, la degradación de aminoácidos. Hay que tener en cuenta que la TCA no solo está de pie, sino que existe una red muy dinámica con muchas puertas de entrada (ilustrado en http://www.cs.cmu.edu/~blmt/Seminar/SeminarMaterials/kegg. gif ). Si te interesa, el grupo de Eyal Gottlieb ( http://www.beatson.gla.ac.uk/cancer-metabolism-growth-and-survival/eyal-gottlieb-apoptosis-and-tumour-metabolism.html) está investigando la metabolómica en células cancerosas con capacidad truncada para ejecutar TCA. Por ejemplo, se mostró una regulación positiva de la acetil-sintetasa 2 que permite el uso de acetato para el crecimiento de células cancerosas bajo estrés metabólico.
Con los mejores deseos
roland