Khavari et al. demostraron recientemente que una fracción significativa de una de las principales formas de cáncer de piel (carcinomas cutáneos de células escamosas) está asociada con un gen KNSTRN mutado (una proteína asociada con el cinetocoro). Identifican una región específica del gen como un punto de acceso para la mutación inducida por UV y sugieren que estas mutaciones pueden ser un evento temprano en el desarrollo de este tipo de cáncer de piel.(1)
Resumen de su documento de naturaleza (pago):
Aquí informamos el descubrimiento de mutaciones recurrentes concentradas en un punto de acceso de firma ultravioleta en KNSTRN, que codifica una proteína cinetocoro, en el 19% de los carcinomas cutáneos de células escamosas (SCC). Las mutaciones de KNSTRN asociadas con el cáncer, sobre todo las que codifican p.Ser24Phe, interrumpen la cohesión de las cromátidas en las células normales, se producen en los precursores de SCC, se correlacionan con un aumento de la aneuploidía en los tumores primarios y mejoran la tumorigénesis in vivo. Estos hallazgos sugieren un papel para la mutagénesis KNSTRN en el desarrollo de SCC.(2)
Mi pregunta: en teoría, los científicos podrían alterar la secuencia de nucleótidos del gen KNSTRN para eliminar el punto crítico de la mutación, lo que podría reducir la incidencia de este tipo de cáncer de piel. Pero, ¿hay alguna desventaja en hacerlo? ¿Hay algún caso en el que un punto de acceso mutable UV haya demostrado tener alguna función útil en una célula u organismo?
¡Gracias!
La luz ultravioleta de onda corta (UVB y UVC) provoca mutaciones de transición en las secuencias de dipirmidina ( ref. ). En el trabajo presentado en KNSTRN citado por OP, los autores informan que 19 de un panel de 100 carcinomas de células escamosas (SCC) contenían una mutación en KNSTRN (y además tres de estos no contenían ninguna otra mutación en los seis genes que se analizaron (Fig. .1b)). La normalización de la longitud ORF lo convierte en el tercer gen mutado más recurrente. Parecería, por tanto, que es una diana mutagénica bastante importante. En un conjunto ampliado de SCC, encontraron un total de 29 mutaciones KSTRN, y de estas 13 eran mutaciones Ser24Phe (TCC>TTC), a las que se refieren como un "punto crítico".
Aceptando los argumentos en la respuesta de @Chris, todavía es interesante considerar cómo se podría eliminar ese punto de acceso. El aminoácido normal en esta posición es una serina. Aquí está el uso de codones humanos para ser, obtenido de aquí :
TCT 14,6%
TCC 22,0%
ACT 15,0%
JCC 6,0%
AGT 11,9%
CAG 19,4 %
Por lo tanto, parecería que sería teóricamente posible editar el codón Ser24 del TCC sensible a UV a AGC, eliminando esencialmente este "punto de acceso".
Esto, por supuesto, no responde a la pregunta: ¿hay desventajas en esto? Ya seleccioné un codón sinónimo con una frecuencia de uso similar, por lo que no debería ser un problema. Sin embargo, aquí hay un ejemplo de una sustitución de codón sinónimo que tiene un efecto sobre el empalme del gen LMNA que da como resultado distrofia muscular, y el documento cita varios otros ejemplos de esto. (En realidad, no he verificado dónde se encuentra el codón Ser24 en relación con los límites exón-intrón en el KNSTRNgen.) Sin duda, hay otros mecanismos por los cuales mi edición propuesta podría tener efectos no deseados. Tendría que probarse cuidadosamente, por lo que volvemos a un análisis de costo-beneficio: ¿valdría la pena desarrollar esta idea de edición (incluso si fuera factible como terapia) dado que claramente hay muchos caminos hacia SCC que no involucran esta mutación específica.
En realidad, esto es una mala idea por varias razones: primero, no es una buena idea alterar los genes, especialmente los que están involucrados en la regulación de la mitosis y la correcta segregación de las cromátidas hermanas. ¿Recuerda que un intercambio de un aminoácido debido a una transición de C a T causa los problemas con SCC? ¿En qué quieres cambiar la secuencia de todos modos?
Entonces, esta no es la única mutación relacionada con SCC: las mutaciones en TP53 y CDKN2A son más importantes aquí. E incluso si logra cambiar las secuencias aquí, que son la razón causante del SCC, habrá otras mutaciones que luego ocurrirán. Simplemente por casualidad. Probablemente sea una buena idea atacar la proteína KNSTRN mutante con un tratamiento, ya que esto ya se hace para otras proteínas (aunque generalmente son enzimas), pero cambiarlo probablemente no solo no funcione sino que también cause otros problemas.
Otro problema (incluso cuando usa un codón sinónimo que no conduce a un intercambio de aminoácidos) es que puede alterar las regiones reguladoras genéticas. No todas estas regiones están ubicadas en los promotores de los genes, muchas de ellas se encuentran dentro de los genes. Aquí, incluso un solo intercambio de nucleótidos puede evitar que un factor de transcripción se una a su sitio de reconocimiento. Un ejemplo destacado de esto es el polimorfismo HERC2/OCA2, en el que un polimorfismo de un solo nucleótido en HERC2 altera un sitio de unión del factor de transcripción y, por lo tanto, altera la expresión de OCA2.
La solución aquí es bastante fácil: evite la exposición prolongada a la luz ultravioleta siempre que sea posible.
replicasa
cris