¿Cómo funciona el gen MET y qué sucede cuando la región promotora muta?

Estoy investigando el riesgo heredado de los trastornos del espectro autista (TEA) debido a las variantes comunes del número de copias (CNV). Una de las mutaciones es la variante 'CC' de Rs1858830 en la región promotora del gen MET. ( http://www.snpedia.com/index.php/Rs1858830 )

Después de profundizar un poco más, descubrí que el factor de crecimiento de hepatocitos es un compuesto bastante ubicuo en el cuerpo y es necesario para el crecimiento/reparación de muchos tejidos, a saber, el hígado y el tracto digestivo. Estoy tratando de separar el efecto causal directo de la mutación en sí misma de los efectos que tiene sobre otros tejidos que pueden tener un efecto sobre el riesgo de TEA.

Mi pregunta proviene de un estudio que midió niveles reducidos de HGF en suero en niños autistas con esta mutación. ( http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3694825/ )

Estoy confundido acerca del efecto causal implícito de la variante 'CC' en los niveles de HGF a pesar de que es simplemente el ligando del gen MET. Por favor, ayúdenme a entender en qué parte del proceso de señalización génica interviene el HGF, qué hace, qué proteínas transcribe el gen MET y cómo esta mutación afecta la transcripción de estas proteínas.

Respuestas (1)

HGF es el ligando de Met, que es un receptor de membrana implicado en múltiples vías de transducción. ID de gen 4233 estamos viendo un producto de un solo gen para MET.

Si solo estamos leyendo la página de wikipedia para c-Met, cuando HGF se une a Met, activa la actividad de tirosina quinasa de Met. Met recluta a Gab1, y este complejo media interacciones con Ras, P13K, ß-catenina... no solo vías asociadas con autismo, sino también asociadas con cánceres de crecimiento invasivos. Una nota interesante sobre el alelo C, está asociado con una transcripción reducida de Met. Citando un artículo reciente,

Los presentes estudios morfológicos y funcionales han revelado un mecanismo altamente novedoso conferido por la señalización del receptor MET, que mostramos cumple un papel pleiotrófico en el control de la morfología neuronal y de la columna vertebral, y el curso temporal de la maduración de la sinapsis glutamatérgica en las neuronas del hipocampo CA1. Tales hallazgos son consistentes con la posibilidad de que la maduración inoportuna de las sinapsis glutamatérgicas sea la base de la función aberrante de los circuitos neuronales que se enriquecen en MET durante el desarrollo.

Fuente

Entonces, los resultados críticos del mismo estudio mostraron que cuando Met fue derribado o eliminado, vimos la maduración del tejido neural. Así que ahora, si estoy pensando en Met y HGF, su artículo señala que el HGF está disminuido en los cerebros con autismo. Si (1) necesitamos HGF para la función Met, y (2) el TEA puede atribuirse a una función Met disminuida, y (3) el alelo C disminuye los niveles de Met, básicamente estamos viendo un sistema que modula el TEA.

Muchas gracias por su completa respuesta. ¿Podría explicar qué quiere decir con "modular para ASD"? No estoy completamente seguro de lo que quiso decir con eso, ya que veo dos posibilidades: 1.) La producción de HGF está regulada a la baja debido a una unión reducida con MET
Básicamente, todo lo que estaba diciendo es que el sistema de circunstancias empujaba hacia un estado que haría más probable el TEA. Por la verdadera razón por la cual el nivel de HGF se reduce, ¡en realidad no estoy muy informado!
2.) HGF es el reactivo limitante en las vías que mencionó anteriormente. Si desea algo de contexto, estoy investigando el efecto del HGF suplementario en un intento de normalizar el crecimiento de las espinas dendríticas y recuperar la función cognitiva en esta mutación en particular. También me gustaría saber qué piensa sobre el impacto en el crecimiento/diferenciación celular en otros tejidos/¿se trata simplemente de una escasez de HGF o los efectos de esta mutación son principalmente aguas abajo de la unión del ligando?
He leído algunos artículos donde Stat3 y c-Src juegan un papel aguas abajo de c-Met, donde encontraron Stat3 y c-Src en el promotor de HGF aumentando la transcripción de HGF. Si es una disminución en los niveles relativos de c-met lo que está afectando fuertemente la transcripción de HGF mediada por Stat3/Src, podría ser que el problema real esté relacionado con los niveles de c-Met.
Una pregunta más: la mutación en sí es un cambio de base de Guanina a Citosina. ¿Las mutaciones de la región promotora generalmente significan que la ARN polimerasa no puede unirse por completo a la región promotora, lo que da como resultado una replicación reducida de la proteína asociada? Cuando dices "disminución de c-met", ¿realmente quieres decir que se produce menos proteína c-met?
No estoy seguro exactamente de qué, pero de los factores de transcripción o de la polimerasa en el promotor. Se reduce la afinidad por el promotor mutado, por lo que se producen menos transcritos y, en realidad, hay menos proteína disponible para la célula.
¿Cómo funciona el gen MET y qué sucede cuando la región promotora muta?
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