Los venenos de topoisomerasa II representan algunos de los fármacos anticancerígenos más importantes y ampliamente prescritos actualmente en uso clínico. Estos medicamentos abarcan un grupo diverso de compuestos naturales y sintéticos que se usan comúnmente para tratar una variedad de tumores malignos humanos. En la actualidad, seis agentes anticancerígenos dirigidos contra la topoisomerasa II están aprobados para su uso en los Estados Unidos y se recetan medicamentos adicionales en otras partes del mundo. Todos estos agentes actúan como venenos tradicionales de topoisomerasa II y funcionan principalmente al inhibir la ligadura de ADN mediada por enzimas.
Describa brevemente qué hace TopoII y cómo funciona. Explique qué significa "inhibir la ligadura de ADN mediada por enzimas".
Mi opinión sobre la primera pregunta es que las topoisomerasas de tipo II cortan ambas hebras de la hélice del ADN simultáneamente para manejar los enredos y superenrollamientos del ADN. Utilizan la hidrólisis de ATP. Cambia el número de enlace del ADN circular en ±2. Después de cortar los extremos, se separan los extremos del ADN y se pasa un segundo dúplex de ADN a través de la rotura. El ADN cortado se vuelve a ligar. Esto permite que la enzima aumente o disminuya el número de enlaces de un bucle de ADN en 2 unidades. También promueve el desenredo de los cromosomas. La inhibición de la ligadura de ADN mediada por enzimas significa que impide que las enzimas se unan. Esto se evita al no permitir la formación de un enlace fosfodiéster.
Las células cancerosas crecen mucho más rápidamente que la mayoría de las células del cuerpo. ¿Cuál sería la consecuencia de "inhibir la ligadura de ADN mediada por enzimas" y por qué podría ser particularmente perjudicial en las células cancerosas?
Estoy realmente inseguro sobre este.
He mirado las respuestas de Wikipedia a esta pregunta y están equivocadas.
Primera pregunta:
En general, las topoisomerasas son enzimas que alivian el superenrollamiento de las hebras de ADN y el enredo de los cromosomas. Las topoisomerasas tipo II son especiales entre las topoisomerasas eucariotas, considerando que utilizan iones metálicos divalentes e hidrólisis de ATP en su sitio activo. La enzima corta ambas hebras de la hélice de ADN simultáneamente (rotura de doble hebra) para manejar los enredos y superenrollamientos de ADN. Cambia el número de enlace del ADN circular en ±2. Después de cortar los extremos, se separan los extremos del ADN y se pasa un segundo dúplex de ADN a través de la ruptura. El ADN cortado se vuelve a ligar. Esto permite que la enzima aumente o disminuya el número de enlaces de un bucle de ADN en 2 unidades. La inhibición de la ligadura de ADN mediada por enzimas significa que evita que la enzima vuelva a ligar la hebra de ADN después de cortarla. En otras palabras,
Segunda pregunta:
En las células normales, la ADN topoisomerasa II desempeña varias funciones vitales, principalmente para aliviar los enredos y enrollamientos del ADN. Esto se hace generando "roturas transitorias de doble cadena" en la cadena de ADN, que a veces pueden causar translocaciones y daños dañinos. El daño de este tipo está relacionado con ciertos tipos específicos de leucemia. Esta cualidad intrínsecamente "dañina" de la ADN topoisomerasa II puede explotarse en las células cancerosas debido a su alta tasa de replicación. Ciertos medicamentos contra el cáncer, como el etopósido, actúan alterando el sitio activo de la topoisomerasa II, impidiendo (inhibiendo) que la enzima se una a las moléculas de ADN escindidas, provocando rupturas permanentes del ADN (e inhibiendo la replicación). La rápida tasa de replicación de las células cancerosas asegura que haya grandes cantidades de la enzima presente en la célula, aumentando la eficacia de cualquier veneno de topoisomerasa II. Sin embargo, este fármaco también puede actuar contra algunos otros tipos de tejidos con grandes cantidades de topoisomerasa II, como el tejido cardíaco. Además, las células cancerosas se encuentran constantemente en un ciclo de crecimiento/replicación, por lo que exhiben grandes cantidades de la isoforma topoisomerasa IIa, el tipo que es más probable que produzca roturas de ADN permanentes y perjudiciales.
Fuente:
Rory M.
abigailb55
Rory M.