VIH y efectividad del cóctel de inhibidores sobre un inhibidor único

Tu respuesta es correcta. El VIH-1 codifica una sola proteasa aspártica homodimérica , con cada monómero que contiene el motivo clásico Asp-Thr-Gly , y el sitio activo del dímero se forma con los dos sitios activos monoméricos creando una hendidura donde tiene lugar la proteólisis. En él, el agua actúa como nucleófilo junto con el residuo de ácido aspártico para hidrolizar el enlace peptídico en el objetivo de la proteína.

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Varias proteínas del VIH-1 se sintetizan como poliproteínas y se requiere proteasa para escindirlas en los puntos apropiados para que puedan asumir sus formas maduras. Este es un gran problema, porque sin estos eventos de escisión, el VIH-1 no puede completar su ciclo de replicación y, por lo tanto, deja de ser infeccioso.

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Los inhibidores de la proteasa actúan "pegándose" en la hendidura de unión, oscureciendo el aspartato y evitando la unión de las proteínas diana. Sin embargo, estos inhibidores de molécula pequeña son muy específicos para el VIH-1 y los residuos de aminoácidos que componen la hendidura de unión; de lo contrario, podrían inhibir una o más de las muchas aspartil proteasas que nuestro cuerpo produce de forma natural. Si bien no es muy probable que una mutación destructiva en el motivo Asp-Thr-Gly dé como resultado un virus competente para la replicación, pueden ocurrir otras mutaciones más conservadoras en la hendidura de unión que aún permiten que el objetivo se una y se escinda. Sin embargo, dependiendo del inhibidor de proteasa exacto que se use, una sola mutación, incluso si es conservadora, puede ser suficiente para disminuir drásticamente el inhibidor. S eficiencia de unión y permitir que la proteasa mantenga parte o la totalidad de su capacidad funcional. Esta es la razón por la que se utilizan cócteles de inhibidores: cada uno de ellos depende de diferentes aminoácidos para unirse, por lo que si surgen mutaciones en algún punto que afectan la actividad de un inhibidor, es posible que otros no se vean afectados. Desde el punto de vista evolutivo, los inhibidores ejercen una tremenda presión de selección sobre el virus, lo que combinado con el proceso de replicación naturalmente "descuidado" del VIH-1, conduce a la aparición de mutantes en períodos de tiempo relativamente cortos.

Hay dos tipos de epítopos en el sistema inmunitario adaptativo: los reconocidos por anticuerpos y células B , y los reconocidos por células T cuando se presentan en el contexto de MHC . Los epítopos de anticuerpos generalmente se encuentran en la superficie de un patógeno o una célula infectada por un patógeno (cuando se habla en el contexto de enfermedades infecciosas), como proteínas u otros compuestos capaces de generar una respuesta inmune que solo se encuentran completamente dentro del patógeno o infectado. celda no están disponibles para enlazar. Los epítopos de células T, por otro lado, son fragmentos de péptidos lineales (y a veces otras moléculas, como glicolípidos) generados por procesamiento interno .en la célula presentadora de antígenos, y suelen ser bastante representativos del contenido completo de la célula, nativo y extraño. Los epítopos nativos generalmente no producen respuestas inmunitarias; cuando lo hacen, se produce autoinmunidad. Los epítopos extraños son reconocidos por las células T circulantes y ayudan a preparar una respuesta inmunitaria contra las células infectadas. (Como nota al margen, dado que el VIH-1 infecta un subconjunto de células T, es una forma de que escapen a la detección inmunológica). Las mutaciones en la proteína proteasa pueden afectar algunos de los epítopos que produce, pero es probable que esas mutaciones aumenten la visibilidad para el sistema inmunitario como que la disminuyan, por lo que, en general, no hay ganancia o pérdida neta.

Según wikipedia :

Los inhibidores de la proteasa del VIH son sustancias químicas similares a péptidos que inhiben de forma competitiva la acción de la aspartil proteasa del virus. Estos fármacos previenen la escisión proteolítica de las poliproteínas Gag y Pol del VIH que incluyen componentes estructurales y enzimáticos esenciales del virus. Esto evita la conversión de partículas de VIH en su forma infecciosa madura.

La inhibición competitiva significa que solo ralentiza la conversión, pero no la detiene. En el caso de construir un virus, estamos hablando de un proceso de varios pasos. Al usar múltiples inhibidores, ralentizamos múltiples pasos en este proceso. Por lo tanto, es mucho más efectivo que usar un solo inhibidor para ralentizar solo un paso en el proceso...