Terapia de células T CD8 diseñada para la infección por VIH

Las células T CD8 son eficaces para controlar el VIH durante la fase inicial de la infección. Sin embargo, con el tiempo, el virus muta y desarrolla un mecanismo de evasión contra las células T CD8. Dado que las células cancerosas también desarrollan mecanismos de evasión inmune, y los científicos están utilizando varias técnicas para bloquear esos mecanismos, creo que también sería posible controlar el "escape viral". Investigué un poco sobre la inmunoterapia contra el VIH, sin embargo, lo único que encontré fue la inmunoterapia basada en anticuerpos. Mi pregunta es, ¿sería técnicamente posible diseñar células T CD8 personalizadas que apunten a las células infectadas por el VIH?

¿Y llevar al paciente al SIDA incluso antes? El problema es que las células CD8 hacen su trabajo y eliminan todas las células CD4 positivas infectadas. Una vez que alguien está infectado, nuestro curso de acción actual es mantener la viremia baja y no permitir que escapen los mutantes, para hacerlo atacando múltiples vías usando HAART.
Si tiene acceso a la octava edición de Inmunobiología de Janeway, lea la sección Síndrome de inmunodeficiencia adquirida en el Capítulo 13. Le dará una buena idea de por qué no necesita mejores asesinos (CD8+), necesita formas de bloquear la propagación del virus. , manteniendo una población lo más grande posible de células CD4+ no infectadas. Siempre habrá un reservorio del virus que se ha integrado en el genoma de las células que permanece latente, así es como se comportan los lentivirus; bien excepto por el Paciente de Berlín.
@AMR, dado que es un experto en inmunología, mis preguntas pueden sonar demasiado elementales. Lo siento por esto, pero tengo una pregunta más si es posible. Una vez que el paciente se encuentra en una etapa temprana de infección, ¿están todas las células T CD4+ infectadas? Hasta donde yo sé, no podemos erradicar completamente el VIH del cuerpo porque los medicamentos contra el VIH no afectan al VIH que se esconde en las células T CD4+ en reposo. Mi pregunta es, suponiendo que el paciente todavía tenga células T CD4+ no infectadas en la etapa inicial de la infección, ¿puede matar todas las células T CD4+ infectadas con las células T CD8+ y matar el virus con medicamentos puede ser un método de tratamiento eficaz?
Existen protocolos que permiten a las personas, como los trabajadores de la salud que se infectaron accidentalmente, iniciar HAART muy pronto después de la exposición. Esto generalmente evitará que la infección se arraigue. La forma en que HAART hace esto es a través de 1) Inhibidores de entrada 2) Inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos 3) Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos 4) Inhibidores de la integrasa y 5) Inhibidores de la proteasa. Si puede evitar que el genoma viral se integre en el genoma del huésped, el virus se eliminará. Una vez que la infección se haya integrado, nunca podrá deshacerse de ella; solo sucedió una vez con el paciente de Berlín.
Las células T no son las únicas células que tienen CD4. Macrófagos, células dendríticas, monocitos, células T precursoras, células asesinas naturales. Digamos que alguna de estas células infectadas encuentra una célula T citotóxica con especificidad para los aminoácidos del VIH, pero el provirus está inactivo y no está expresando sus genes, entonces la célula CD8 no identificará ningún problema y no matará a la célula. . Meses, años, incluso décadas después, el provirus puede activarse y comenzar a producir virones. La estrategia actualmente es no obtenerlo, bloquearlo lo antes posible si está expuesto, o suprimirlo con un régimen de múltiples medicamentos.
pero el provirus está inactivo y no está expresando sus genes ; creo que incluso esta oración por sí sola es suficiente para explicar por qué la terapia con células T CD8+ no sería útil. Gracias
El VIH es un problema difícil, pero este podría ser un paso en la dirección correcta y ser una promesa para el futuro del tratamiento del VIH. nature.com/articles/srep02510

Respuestas (1)

Las personas en los comentarios sugieren que esto "llevaría al paciente al SIDA antes", o que sería ineficaz debido al virus inactivo. Ninguno es correcto.

La pregunta es acerca de la ingeniería de CD8 con receptores de células T diseñados específicamente para el VIH. Este es un enfoque lógico, y varios grupos lo han probado:

Una breve búsqueda en Pubmed mostrará muchos otros artículos. Algunos de estos enfoques han entrado en ensayos clínicos; Por ejemplo:

El problema con este enfoque no es que "lleve al paciente al SIDA antes". Una fuerte respuesta de células T CD8 controla bien el VIH y, aunque podría contribuir a la pérdida de células T CD4, ya no se cree que sea una causa importante, especialmente en las primeras etapas de la infección por VIH.

El problema general con el control del VIH por CD8 es que el virus es capaz de mutar para evitar el control por parte de los CD8. Esencialmente, cada caso de VIH es controlado efectivamente por la respuesta de las células T CD8 en la etapa temprana de la infección, pero luego el virus muta y escapa al control, luego la respuesta CD8 se adapta y controla el virus una vez más, y el virus muta y escapa. .. Esto puede y ha sido rastreado en muchos pacientes, mostrando rebotes repetidos del virus en la sangre correlacionados con cambios en CD8.

Un mejor control de CD8 del VIH está relacionado con una respuesta de CD8 más amplia, es decir, atacar muchas proteínas virales, por lo que el escape viral requiere múltiples mutaciones simultáneas (exponencialmente más difícil para el virus). (Alternativamente, la respuesta CD8 puede atacar una pequeña cantidad de proteínas que están muy restringidas, por lo que el virus no puede mutarlas con éxito. Sin embargo, por razones relacionadas con la restricción del MHC, eso parece funcionar solo en una pequeña minoría de personas. )

Una respuesta de células T CD8 manipuladas será inevitablemente a una o una pequeña cantidad de proteínas virales. Eso es conceptualmente similar a la situación natural que sigue a la infección por VIH, lo que significa que el resultado podría ser el mismo: mutación viral y escape inmunológico.

Debido a que diseñar el TcR significa que puede elegir sus objetivos de manera racional, es posible que pueda hacerlo mejor que en la situación natural, pero no es obvio. En general, el hecho de que los grupos hayan estado trabajando en este enfoque durante décadas, sin una cura revolucionaria aún, sugiere que podría ser útil, pero no va a ser pan comido.

Hay tres formas en que el VIH conduce al SIDA: 1) Apoptosis: la célula reconoce que está infectada o la integrasa altera la inserción del ADNc y la célula sufre muerte celular programada. 2) Lisis: la gemación del VIH destruye la célula 3) los objetivos CD8 y mata las células CD4 infectadas. Los mutantes de escape son mucho más problemáticos para la neutralización de inmunoglobulinas que las células CD8 porque CD8 solo "mira" la secuencia de aminoácidos primaria de las proteínas virales que presentan las células infectadas. y si los reservorios virales no fueran un problema, podríamos curar a las personas con HAART y tiempo o BMT. no podemos
Los mutantes de escape son un problema mucho mayor para la neutralización de la inmunoglobulina que las células CD8 porque el CD8 solo "mira" la secuencia de aminoácidos primaria ; esto no tiene sentido y se demuestra de inmediato que es incorrecto por la frecuencia de los mutantes de escape CD8 del VIH (rápidos y repetidos). ) frente a mutantes de escape de inmunoglobulina. Biología muy básica del VIH aquí.
Me encantan los votos negativos. ¿Quieres explicar?
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