En mi curso de bioquímica, aprendimos que los receptores GPCR desencadenan una cascada de fosforilación, cuyo resultado final es una gran amplificación de la señal en forma de AMPc. Nunca estudiamos ningún GPCR en particular individualmente, pero nos dijeron que los GPCR siempre terminan en la formación de una gran cantidad de cAMP, que fosforilará los objetivos clave que logran el resultado final.
Mi pregunta es la siguiente: si hay dos GPCR en la misma membrana celular (digamos GPCR-A y GPCR-B desencadenados por los sustratos A y B respectivamente), ¿cómo "sabe" la célula qué GPCR desencadenó la cascada de fosforilación si el el resultado final es el mismo (gran cantidad de cAMP). En teoría, ¿no podría el sustrato B unirse a GPCR-B y provocar una cascada de fosforilación idéntica a la de GPCR-A, desencadenando así la respuesta celular de GPCR-A?
¿Hay alguna especialización/singularidad más profunda para cada tipo de receptor GPCR que no cubrimos en mi curso? ¿Cada GPCR produce una cascada ligeramente diferente que termina en algo similar, pero no exactamente AMPc? ¿O hay alguna restricción, como que cada celda se limite a un solo GPCR (me parecería sorprendente, si este es el caso)?
Primero, sería una simplificación excesiva decir que los GPCR actúan solo a través de aumentos en el AMPc citosólico. Esto es cierto para los receptores acoplados a proteínas Gs, pero existen otras proteínas G como Gi, Go y Gq que actúan de manera diferente [1].
Ahora, una célula puede tener receptores acoplados a muchas proteínas G diferentes. El músculo liso vascular, por ejemplo, tiene receptores acoplados a Gs, Gi y Gq [2]. Además, una célula puede tener diferentes receptores que se acoplan a proteínas G del mismo tipo (p. ej., los hepatocitos tienen receptores de glucagón y betaadrenérgicos [3], que se acoplan a Gs).
En tales situaciones, los efectos de diferentes hormonas se suman. El efecto final es una función de la concentración citosólica total del segundo mensajero (p. ej., cAMP). Por lo tanto, la descomposición del glucógeno en un hepatocito depende de los efectos generales del glucagón y la epinefrina [3]. El hepatocito no tiene forma de 'saber' qué molécula de cAMP fue formada por qué hormona.
Referencias
En realidad, existe el fenómeno de la 'señalización espaciotemporal'. Básicamente, el cAMP u otra señal está restringida en el espacio, por lo que solo puede activar ciertas proteínas. Recientemente se ha demostrado que los GPCR pueden crear dominios de señalización de cAMP de tamaño nanométrico. Tanto es así que la célula puede decir qué molécula de AMPc se formó en respuesta a cada hormona. Es extremadamente complicado y los investigadores apenas comienzan a comprender la importancia de dicha señalización, pero imagínense, todos estos receptores están ubicados en distintas regiones de la célula (balsas lipídicas ricas en colesterol en la membrana plasmática, endosomas después de la internalización, cilios) y que cada molécula o proteína de señalización aguas abajo solo puede llegar hasta cierto punto antes de ser regulada negativamente. Como tal, puede obtener rutas de señalización muy distintas entre diferentes GPCR, incluso en la misma celda. (Se vuelve mucho más complicado pero).
Sully Chen
Adhish
Sully Chen