¿Puede el dogma central funcionar a la inversa?

Consideremos primero lo que dice realmente el Dogma Central ^{[ 1 ]} . Se resume precisamente en la siguiente figura ^{[ 2 ]} :

^{las flechas sólidas representan la transferencia de información que se ha observado directamente; las flechas discontinuas representan transferencia potencial, aún no observada, de información}

En el tiempo transcurrido desde la formulación original del Dogma Central en 1958, hemos podido aportar evidencia para una de las líneas discontinuas: el ARN→ADN se realiza in vivo a través de la transcriptasa inversa . Por el contrario, tenga en cuenta la ausencia de flechas que se originen en "proteína". La idea del Dogma Central era que las proteínas eran un sumidero de transferencia de información: la información solo podía entrar, no salir.

Y Crick y sus contemporáneos tenían buenas razones para suponer tal sumidero de información: la traducción del ARN a las proteínas tiene pérdidas porque el código genético está degenerado . Un aminoácido dado puede estar codificado por más de un codón.

Esto no significa que las cadenas polipeptídicas no puedan traducirse inversamente a una representación de ARN "a". Pero no sería necesariamente el ARN original . Dicho así, obviamente es posible: de hecho, podemos tomar una cadena polipeptídica, secuenciarla y sintetizar un ARN correspondiente .

Sin embargo, esto no sucede en la naturaleza; al menos, no se ha observado hasta ahora, y hay buenas razones para suponer que no sucede en absoluto . De hecho, el artículo de Crick ^{[ 1 ]} explica:

La proteína de transferencia→ARN... habría requerido una traducción (hacia atrás), es decir, la transferencia de un alfabeto a otro estructuralmente bastante diferente. Se dio cuenta de que la traducción directa implicaba una maquinaria muy compleja. Además, parecía poco probable en términos generales que esta maquinaria pudiera funcionar fácilmente al revés. La única alternativa razonable era que la célula había desarrollado un conjunto completamente separado de maquinaria complicada para la retrotraducción, y de esto no había rastro, ni razón para creer que podría ser necesario.

La "maquinaria complicada" que Crick menciona aquí consta de dos partes distintas: por un lado, el ribosoma y, por otro lado, las aminoacil tRNA sintetasas (aaRS, singular aaRS). Este último es esencialmente la encarnación física del código genético en la célula. El primero es la maquinaria necesaria para decodificar los ARN utilizando los adaptadores de codones (= ARNt ) cargados por los aaRS.

Crick señala correctamente que, para permitir la transferencia de proteína → ARN, la célula requeriría un sistema análogo al ribosoma y todos los aaRS , que codifican de forma redundante exactamente la misma información. Y tendría que asegurarse de que estos dos sistemas de codificación distintos (traducción y traducción inversa) nunca pierdan la sincronización entre sí.

Vale la pena contemplar, brevemente, por qué el proceso de traducción celular no es simplemente reversible, dado que es un proceso químico y, por lo tanto, por definición, reversible en teoría. La razón de esto es que la traducción ocurre en dos etapas completamente distintas y físicamente separadas: la carga de los ARNt individuales con sus aminoácidos correspondientes por un aaRS y la traducción real del ARNm por el ribosoma.

Simplemente revirtiendo la actividad del ribosoma daría como resultado la digestión de un polipéptido desde un extremo, produciendo aminoácidos individuales. Sin embargo, el ribosoma en realidad no tiene capacidad para capturar estos aminoácidos, simplemente se difundirían sin estar unidos a un ARNt, y mucho menos al ARNt correcto . Una traducción inversa exitosa tendría que acoplar físicamente cada tipo de aaRS al ribosoma para garantizar que los aminoácidos terminales se emparejarían con el ARNt correcto, que, a su vez, se emparejaría con un codón. Hay dos objeciones fundamentales que la hacen imposible:

• Los codones, que podrían combinarse en cadenas de ARNm, no se mueven individualmente. De hecho, las cadenas cortas de ARN son muy inestables y se degradan rápidamente. Por el contrario, los ribonucleótidos individuales se pueden combinar en cadenas; después de todo, eso es lo que hacen las polimerasas todo el día. Pero el ribosoma no posee actividad de polimerasa, y el anticodón de ARNt no proporcionaría suficiente soporte físico para permitir que una polimerasa se acople a él y comience a sintetizar una hebra secundaria.
• El impedimento estérico evita que las enzimas aaRS interactúen con los tRNA mientras están retenidos por el ribosoma: el ribosoma y los aaRS tendrían que superponerse físicamente.

Es difícil obtener respuestas definitivas en ciencia únicamente a partir de consideraciones teóricas, pero esta es tan cierta como es probable que obtenga: la traducción celular que usa el ribosoma es un proceso irreversible. La traducción inversa, si existiera, requeriría por lo tanto una maquinaria separada.

Contrariamente a mi creencia, puede ser posible.

La principal preocupación que debemos analizar es de proteína a ARN, ya que sabemos que el ARN a ADN se puede hacer a través de la transcripción inversa.

Algunos científicos evolutivos creen que la traducción inversa puede ser un proceso que podría haber ocurrido naturalmente durante el proceso de evolución para crear el dogma central que conocemos hoy. Por lo tanto, aún existe la posibilidad de que exista un mecanismo para el proceso que permanece sin descubrir. El hecho de que no tengamos pruebas de ello no significa que no exista.

También hay un producto en desarrollo llamado PeplicaTM que afirma ser capaz de convertir la proteína en ARN, que luego se puede amplificar con PCR convencional. Sin embargo, no puedo encontrar mucha información al respecto, lo que me hace dudar un poco en sugerir si realmente funciona.

La siguiente es una pequeña revisión sobre el tema que describe algunos puntos que mencioné. Si estás interesado, léelo.

https://www.omicsonline.org/open-access/revisiting-cricks-dogma-and-the-impossibility-of-reverse-translation-jtco.1000110.php?aid=24768

El concepto clave subyacente en el llamado Dogma central de la biología molecular de Francis Crick es que la información genética para crear una nueva célula (u organismo) está codificada en el ADN de una célula y, por lo tanto, es el ADN el que se replica cuando una célula madre se divide. para dar dos células hijas, y es el mismo ADN el que tiene que dividirse por igual, o transmitirse, a cada una de las células hijas para que la vida continúe.

La información principal codificada en ese ADN es la secuencia de todas las proteínas que las células hijas podrían necesitar producir para mantenerse con vida. Y así tenemos:

“El ADN hace ARN y el ARN hace Proteínas”

Donde el ARN mensajero es un intermediario transitorio entre donde se almacena la información genética y donde se decodifica la información genética (en los ribosomas, donde se produce la síntesis de proteínas).

Invertir el dogma central sería una situación en la que las proteínas de una célula contienen la información genética que se replica en la célula madre y luego se divide o se transmite a las dos células hijas. Si las proteínas pudieran traducirse inversamente a un ARNm genético (esto ciertamente se ha hecho en un tubo de ensayo donde la secuencia primaria de una proteína se ha usado para crear un cebador de oligonucleótidos (ciertamente hecho de ADN) (esto requería un ser humano que pudiera leer el tabla de códigos genéticos universales, también ensamblada por humanos)), entonces, en teoría, el ARN podría convertirse en una copia de ADN mediante RT, como usted describió. Pero luego nos quedamos con un escenario incompleto en el que son las secuencias de ADN las que tienen que proporcionar las funciones enzimáticas, estructurales y reguladoras de las células resultantes (es decir, todas las funciones que actualmente proporcionan las proteínas).

El ADN no posee ninguna actividad enzimática (hasta donde sabemos), por lo que en este punto el modelo que propones no parece viable.

También está ignorando el hecho de que el código genético está degenerado, de modo que hay hasta seis codones diferentes que pueden codificar uno de los 20 aminoácidos comunes, por lo que cualquier traducción inversa tendría que ser imprecisa.

Considere esta pregunta: ¿dónde se almacena la tabla de códigos genéticos dentro de una célula?

Consideremos la siguiente posibilidad teórica de un mecanismo molecular para la transferencia de información de la proteína al ARN o al ADN. Uno puede imaginar tener "adaptadores" (ya sea proteína o ARN o incluso ADN) que se unen con alta afinidad a un pliegue de proteína específico. Hay estimaciones de alrededor de 4000 posibles pliegues de proteínas distintos, de estos ~ 2000 demostrados hasta ahora) (Govindarajan et al. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10382668/). Entonces, uno podría imaginar ~ 2000 adaptadores diferentes, algunos de los cuales podrían unirse simultáneamente a una proteína y llevarse a un registro lineal por medio de regiones conectoras flexibles de longitudes variables. Uno entonces imagina que en los otros extremos de esta región flexible hay un codón (o anticodón) de 3 letras. Imagine entonces una polimerasa que polimeriza la matriz registrada de codones (o que nuclea una hebra de ARN en crecimiento en los anticodones dispuestos de forma no covalente). Esta fantasía es físicamente plausible, pero es bastante improbable que exista en competencia con la transmisión directa de información genética. Sin embargo, en un exoplaneta la vida podría haber evolucionado para transferir información de polímeros con formas irregulares a polímeros con características regulares para un almacenamiento seguro. En otras palabras, es posible imaginar la transferencia de información de codificadores complejos a simples,