¿Por qué la beta talasemia mayor no es letal mientras que la alfa talasemia con pérdida de los 4 genes es letal?

Esto tiene que ver con el hecho de que la hemoglobina fetal (HbF) no está compuesta por las mismas cadenas que la hemoglobina adulta. Este último viene con 2 cadenas alfa y 2 cadenas beta, mientras que la hemoglobina fetal principal está compuesta por 2 cadenas alfa y 2 cadenas gamma. Por lo tanto, cualquier enfermedad que afecte la calidad o cantidad de las cadenas beta no tendrá tanto impacto en un feto como en un adulto.

Referencia: https://www.uptodate.com/contents/fetal-hemoglobin-hemoglobin-f-in-health-and-disease

En esencia, sí, la cadena alfa es más importante que la cadena beta, porque existen formas alternativas de hemoglobina que pueden suministrar oxígeno sin cadenas beta, pero las formas de hemoglobina sin cadenas alfa no pueden.

La hemoglobina tiene muchas formas diferentes, según las cuatro cadenas de globina que forman la proteína. Si bien hay aún más, aquí hay una descripción general de las formas más importantes:

• La hemoglobina A es α2β2, esta es la forma normal, y en adultos constituye el 95% de nuestra hemoglobina.
• La hemoglobina A2 es α2δ2, con 2 cadenas delta en lugar de cadenas beta. Normalmente constituye alrededor del 2-3% de la hemoglobina y sus propiedades son casi idénticas a las de la HbA.
• La hemoglobina F es α2γ2, con 2 cadenas gamma en lugar de cadenas beta. Esta es la forma primaria en el útero , porque tiene una mayor afinidad por el oxígeno y, por lo tanto, puede extraer oxígeno de la circulación materna. Normalmente disminuye después del nacimiento y constituye <1% de la hemoglobina adulta.
• La hemoglobina H (β4) y la hemoglobina de Bart (γ4) son formas defectuosas de hemoglobina que se presentan sin cadenas alfa. Ambos son moléculas inestables y son deficientes en la entrega de oxígeno porque su afinidad por el oxígeno es demasiado alta (no permite que se libere en los tejidos).

Lo que notará de lo anterior es que hay variantes funcionales de hemoglobina que no tienen cadenas beta, pero no hay variantes funcionales sin cadenas alfa.

Si alguien tiene talasemia beta mayor, con pérdida de ambos alelos β, el cuerpo lo compensa aumentando la producción de HbA2 (con cadenas delta) y HbF (con cadenas gamma), que compensan la falta de HbA. Eso no quiere decir que todo esté bien... sigue siendo una afección muy grave y, por lo general, progresa hasta la muerte antes de los 20 años si no se trata. Pero, las variantes de hemoglobina son suficientes para permitir que las personas vivan.

Si alguien pierde los 4 alelos alfa, la única hemoglobina que produce es la Hb Bart, que no es funcional. No existen alternativas a la cadena alfa como las que existen con la talasemia beta, por lo que no existe un mecanismo para compensar esta pérdida. Debido a que la formación de HbF no es posible sin alelos alfa, esta condición es fatal en el útero .