¿Por qué AUG es el codón de iniciación?

Una buena pregunta (¡aunque un poco confundida entre transcripción y traducción!)

AUG no siempre es el codón de inicio, pero cualquiera que sea el codón, siempre codificará para metionina (o fMet, pero sigue siendo una variación de Met), incluso si el codón codifica para un aminoácido diferente. Se usa un ARN de transferencia separado (tRNAi, el tRNA iniciador) para la organización de este primer paso, guiado por eIF2 [en eukarya].

A este respecto, es menos una cuestión de "por qué AUG" que de "por qué este ARNt iniciador específico", siendo la respuesta que tiene ciertos elementos de secuencia y modificaciones que lo distinguen de los ARNt de elongación que se unen a factores de elongación y, por lo tanto, están dirigidos al ribosoma. Sitios A y B en lugar del sitio P ribosómico (con función que depende de la forma, básicamente tiene forma para establecer la transcripción en lugar de alargar un polipéptido de cadena naciente existente).

"Los elementos de identidad parecen afinar la estructura del ARNt iniciador, y la creciente evidencia sugiere que el cuerpo del ARNt está involucrado en la transmisión de la señal de que se ha encontrado el codón de inicio al resto del complejo de preiniciación". — Kolitz y Lorsch, 2010

Los otros codones de inicio son solo de la variación química natural (o evolución, como quieras verlo) que dan lugar a diferentes formas de proteínas que reconocen codones.

La maquinaria para iniciar la traducción funciona, y como tal se "conserva" - la evolución la ha mantenido, y por eso es siempre el mismo codón (más o menos). Archaea tiene un tallo aceptor de ARNt de forma muy similar y es un ligando igualmente bueno, lo que muestra cuán antiguo es el sistema y da una idea de cuán fundamentalmente difícil debe ser para un organismo cambiar un sistema como este a través de la mutación (3.500 millones de años). de la evolución no puede estar mal! etc. jaja).

No solo para pasar por alto la parte donde dije que los codones que no son AUG también se usan (en levaduras y células de mamíferos), lo siguiente es de un estudio en el que se encontró que cambia 1 (y solo 1) de las bases AUG aún permitidas iniciación de la traducción:

"El reconocimiento erróneo que ocurre naturalmente indica que la discriminación de dos codones casi cognados con pares de bases del codón AUG perfecto con tres pares de bases está sujeta a errores. Las mutaciones en los factores de iniciación de la traducción, como eIF1 y eIF2b, aumentan aún más los niveles de estos errores.

Dos interacciones de emparejamiento de bases entre codones que no son AUG y el anticodón de Met-tRNAi son suficientes para desencadenar el inicio de la traducción, lo que sugiere que el eIF1 de tipo salvaje desempeña un papel en el control de las interacciones de emparejamiento de bases adecuadas cuando se busca el sitio de inicio de AUG. Se podría predecir que el Met-tRNAi, no un tRNA afín que coincida con un codón no AUG individual, se usa en el inicio de la traducción en estos codones de inicio no AUG.

El complejo de iniciación de la traducción se unirá solo al Met-tRNAi en oposición a otros tRNA porque Met-tRNAi tiene una secuencia única y características estructurales que le permiten cargarse en eIF2 del complejo ternario y le permiten encajar en el sitio P del ribosoma. " — Maduzia et al , 2010

Básicamente, el consenso es que no es realmente posible decir por qué el codón de metionina, "es solo una cosa estructural", que es un argumento un poco circular en realidad.

A partir de investigaciones empíricas recientes (Wang et al., 2018) en eucariotas, básicamente los codones de inicio que no son AUG tienen una eficiencia [de inicio de la traducción] dependiente del contexto, mientras que AUG es "seguro", es decir, los nucleótidos que lo rodean tienen poco impacto en su eficiencia.

Hay algunas explicaciones bioquímicas teóricas para esto, que citaré tal cual:

Demostramos que los codones que no son AUG dependen más del contexto de la secuencia de nucleótidos que los rodea que los codones AUG. Emparejamiento de bases entre un codón de inicio AUG y un anticodón del ARNt iniciador junto con interacciones entre el ribosoma de exploración y los nucleótidos que rodean el codón de inicio (p. ej., la interacción entre Arg55 del factor de iniciación eucariótico 2a y la posición -3 [...]) hacer que el complejo de preiniciación cambie de una conformación abierta a una conformación cerrada para que pueda ocurrir el inicio de la traducción. La mayoría de los complejos de preiniciación se someten a la iniciación de la traducción cuando encuentran un codón de inicio AUG, ya sea en un contexto eficiente o ineficiente, porque la fuerte interacción entre el codón y el anticodón proporciona suficiente energía para impulsar el cambio conformacional. Sin embargo, los desajustes entre un codón de inicio no AUG y el anticodón reducen la energía de unión del codón y el anticodón. Por lo tanto, las contribuciones de las interacciones entre el complejo de preiniciación y los 'nucleótidos de contexto' probablemente se vuelvan más importantes y necesarias. También mostramos que el contexto de la secuencia, específicamente la posición +4, afecta la eficiencia de cada codón de inicio que no es AUG de manera diferente. El efecto diferencial observado de la posición +4 demuestra que las propiedades de secuencia pueden tener efectos específicos de codón sobre la eficiencia de TIS. Es posible que haya otras propiedades con efectos específicos de codón. Además, las diferencias en estas propiedades entre los reporteros pueden explicar por qué algunos estudios previos han identificado a GUG o ACG como el codón de inicio no AUG más eficiente [...] mientras que otros están de acuerdo con nuestros hallazgos [...].

También se señaló en el documento que, en algunos casos de esquina (secuencias específicas), una secuencia que contiene un codón que no es AUG puede ser "tan eficiente como" otra secuencia que contiene un AUG. (Desde el diagrama de caja, me parece que algunas secuencias que no son AUG tienen una mayor eficiencia que algunas secuencias AUG, pero el artículo lo expresa como "tan bueno como".)

De todos modos, esta inversión de eficiencia solo ocurre en algunas secuencias específicas. En promedio sobre todas las secuencias, AUG tiene la mejor eficiencia.

Si vamos [más atrás en el tiempo evolutivo] a los procariotas, se realizó un estudio similar de todos los posibles codones de inicio en E.coli en 2017 . La imagen es un poco diferente en el sentido de que, aunque AUG todavía está por delante en términos de eficiencia, pero junto con GUG y UUG forman un grupo propio, muy por delante del resto.

La explicación estándar para esto que encontré en una revisión es que AUG, GUG y UUG están todos decodificados por fMet-tRNAfMet. (También se proporciona en una respuesta aquí , basada en una revisión anterior). En realidad, la revisión anterior ofrece un poco más de información:

AUG es el codón iniciador más común porque forma la interacción más estable con el anticodón CAU en fMet-tRNA

Por supuesto, uno podría preguntarse de manera equivalente cómo es que esta enzima coevolucionó con los codones de inicio (que decodifica). Pero no he encontrado una respuesta a eso. Probablemente voy a preguntar eso como una pregunta separada.

En primer lugar, es la secuencia de codificación , el marco de lectura abierto (ORF), y no el gen que comienza con AUG. Además, en realidad hay bastantes ORF que comienzan con diferentes codones de iniciación, son solo las excepciones y no la norma.

En cuanto a la necesidad, puede pensar en los codones START y STOP como puntuación. El AUG se lee como la primera letra (mayúscula) de una oración (si me permiten estirar un poco la definición de puntuación). Lea sobre el proceso de traducción , el ribosoma se unirá a la molécula de ARNm que incluye UTR , utiliza el codón AUG como una indicación de que ahora debe comenzar a traducir.

Las UTR son las regiones no traducidas y, a menudo, contienen secuencias reguladoras que pueden controlar la traducción. Sin embargo, estos no deberían estar en el producto proteico final, por lo que la maquinaria celular necesita una forma de saber dónde termina la UTR y comienza la secuencia de codificación.

Interpretación de la pregunta

Hay dos preguntas aquí. El de los codones de inicio alternativos es un hecho y ha sido bien respondido por Louis Maddox. La otra es una cuestión evolutiva que reformularía como

“¿Por qué se seleccionó la metionina como el aminoácido iniciador?”

Como Louis Maddox, habría dicho que esto era casi imposible de responder. Sin embargo, resulta que hay al menos una hipótesis, tal vez relacionada con los comentarios sobre la respuesta de Maddox, por lo que creo que es útil presentarla y discutirla.

La hipótesis reguladora de la metionina como iniciador

Esta hipótesis fue presentada por Bhattacharyyaa y Varshney en un artículo en RNA Biology (2016) . (Es posible que se requiera una suscripción personal o institucional para acceder a la versión completa). Su argumento se puede resumir como:

• La metionina no desempeña un papel en las proteínas que no puedan desempeñar otras cadenas laterales de aminoácidos alifáticos, y es uno de los aminoácidos más raros en las proteínas.
• La síntesis de metionina tiene el costo metabólico más alto entre los aminoácidos
• La síntesis de metionina (y N -formil metionina) depende del metabolismo de un carbono.
• Por lo tanto, su adopción como iniciador de la traducción podría haber sido para garantizar que la síntesis de proteínas solo ocurriera cuando hubiera suficiente energía en la célula para el metabolismo de un carbono y, por implicación, para la síntesis de proteínas en sí.

• Además, el requerimiento de S -adenosil metionina para la metilación de rRNA y ciertos tRNA representaría un acoplamiento específico con otros componentes de la síntesis de proteínas.

  

[Síntesis de metionina — de Berg et al. , Sección 24.2.7 ]

Comentarios

Una dificultad que personalmente tengo con esta hipótesis es que esperaría que un mecanismo evolucione primero, y que la regulación solo aparezca más tarde. Una posible forma de evitar esto sería si la metionina hubiera desplazado a un aminoácido hidrofóbico similar, como la norleucina, del código genético temprano, como lo sugieren Álvarez-Carreño et al. . Antes de esto, uno supondría que la iniciación no tuvo lugar en un codón específico, como se discutió en relación con otra pregunta de SE Biology .

[Formilación de metionina - de Berg et al. , Figura 29.21 ]