Recientemente estaba leyendo sobre el descubrimiento de fármacos.
Hasta donde yo sé, actualmente hay 2 fuentes para crear nuevos compuestos:
Cribado de fuentes naturales.
Sintetizar agregando/eliminando/reemplazando los grupos funcionales de un compuesto conocido usando procesos químicos.
Por otro lado, la farmacología molecular es el proceso de producción de medicamentos mediante la integración de los genes que codifican los medicamentos en el genoma bacteriano (típicamente E. coli).
Se me ocurrió la idea de que si creamos mutaciones en estas colonias productoras de fármacos, por ejemplo mediante la luz ultravioleta, finalmente, por casualidad, podemos obtener algunos compuestos nuevos una vez que se produzcan las mutaciones en la región codificante del fármaco o en los genes relacionados.
Quiero buscar en los estudios anteriores a los que ya se les ocurrió esta idea, probé con varias palabras clave y no hubo suerte.
Me gustaría preguntar si esta idea es posible en la práctica. ¿Qué tan alta es la posibilidad de tener nuevos compuestos en comparación con la detección de fuentes naturales y la síntesis química? Y si alguien ya ha hecho este estudio, ¿me puede dar algunas referencias al respecto?
Yo diría que esto es posible, pero no realmente práctico. La mutación de genes por luz ultravioleta no es tan difícil, es solo la detección de los (nuevos) compuestos lo que lo dificulta. Probablemente sería mejor crear diversidad utilizando métodos químicos establecidos.
Por lo general, la mutagénesis UV se realiza para organismos completos, pero algunas personas probablemente también intentaron esto para genes individuales (aunque afectaron a todo el genoma). Esta es la parte facil; podría obtener una enorme cantidad de diversidad con muy poco trabajo. Aunque las mutaciones que cambian los productos enzimáticos son probablemente mucho más raras que las mutaciones que cambian la especificidad del sustrato o la quiralidad del producto, las personas encuentran esas mutaciones (ejemplo desde la parte superior de mi cabeza: patrones de hidroxilación de p450, aunque probablemente usaron mutagénesis dirigida).
Determinar si un organismo produce un compuesto específico tampoco es muy difícil. Rompe todas las celdas, coloca la solución en una columna y verifica con su método analítico favorito si su compuesto está allí o no. Buscar nuevos compuestos es mucho más difícil. Necesita mejores métodos analíticos, como MS/MS, ya que no tiene estándares analíticos, y es posible que la molécula adaptada ni siquiera sea detectable con el método analítico que usó para la molécula inicial. Somos muy buenos para detectar agujas en pajares, pero determinar si hay una aguja, un palo o tal vez un pedazo de heno de otra especie en el pajar es mucho más difícil. Ya tendría que predecir qué tipo de moléculas alteradas espera encontrar.
Cuando haya hecho todo esto con éxito, habrá identificado una sola molécula nueva. Hoy en día, las personas usan bibliotecas con más de 100 000 compuestos para detectar la proteína de su enfermedad de interés.
La idea de mutar enzimas para producir nuevos productos no es tan extraña, la gente trabaja en esto, publica, encuentra muchas cosas interesantes y aprendemos mucho sobre las enzimas. Como enfoque para el descubrimiento de fármacos, este enfoque simplemente no es lo suficientemente alto.
De hecho, la detección de moléculas pequeñas y metabolitos secundarios se ha realizado, ya menudo aún se realiza, mediante mutagénesis tanto aleatoria como racional. La luz ultravioleta es una opción, pero a menudo es más fácil usar métodos un poco más agresivos, como la exposición al etanometanosulfato (EMS).
Streptomyces , por ejemplo, el organismo modelo para la producción de metabolitos secundarios ha sido sometido a todo tipo de métodos de mutagénesis a lo largo de los años ( https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3472513/ ).
Un enfoque de mutagénesis aleatoria que se usa con frecuencia en estos días es genético en lugar de químico, y usa los transposones de elementos móviles para inserciones aleatorias. ( https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3416362/ )
Gran parte de la producción de metabolitos secundarios en estos días se realiza a través de la modificación de grupos de péptidos sintasas no ribosomales (NRPS). Estos grupos exhiben algo llamado la 'regla de colinealidad' ( http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1074552110000499 ) por la cual, los 'módulos' que componen el complejo proteico juegan a 'pasar el paquete' con el metabolito secundario en crecimiento, y cada módulo agrega posteriormente un nuevo resto, como una cinta transportadora. Por lo tanto, es posible predecir la molécula que hará un NRPS solo a partir de los módulos y las mutaciones que ve dentro de él, ya sea que se produzcan de forma aleatoria o racional.
Sin embargo, a menudo se da el caso de que entendemos la miríada de moléculas de metabolitos secundarios que un organismo es capaz de producir tan pobremente, que simplemente examinar el organismo de tipo salvaje arroja cientos de miles de moléculas antes de que incluso necesite considerar modificaciones.
otro 'homo sapiens'
creación ho