Durante el proceso de corrección de mutaciones mediante terapia génica, ¿se elimina el gen defectuoso?

Para ser específicos : estoy hablando de terapia génica somática para adultos aquí, y los experimentos de terapia génica de línea germinal siguen siendo una mina terrestre cuando se consideran razones éticas.

El gen defectuoso codifica una proteína defectuosa, que por lo general juega un papel en las vías. Dado que la proteína también es defectuosa, esa vía también se vuelve defectuosa debido a esta proteína y, por lo general, cuando las vías se vuelven defectuosas, suceden cosas malas.

Hay tres enfoques objetivo para la terapia génica:

1. Silenciamiento de genes mediante terapia con oligonucleótidos antisentido
2. Cirugía del genoma por ZFN, Crispr/Cas9, etc.
3. Reemplazo de genes por vectores virales

El único método que corrige el gen defectuoso aquí es el método de cirugía del genoma. Mediante el uso de nucleasas con dedos de zinc, o Crispr/Cas9s, TALENS u otros métodos similares, la proteína defectuosa se corrige a nivel del genoma, lo que automáticamente corrige el ARNm y la proteína, y todo funciona como debería.

Otros métodos, como Antisense, solo evitan que se forme la proteína incorrecta. Esto es realmente útil si la proteína defectuosa es en sí misma tóxica para el cuerpo, y se puede lograr una proteína de reemplazo enmascarando la región defectuosa para producir una proteína truncada pero funcional.

El reemplazo de genes generalmente coloca una copia sana del gen, que funciona junto con la copia defectuosa, y esto resuelve la mayoría de los problemas ya que la vía afectada ya no se vuelve inactiva, ya que la proteína sana se hace cargo de la vía defectuosa. La proteína defectuosa todavía se produce, pero no hace nada (o más bien, se vuelve discutible cuando la proteína sana se hace cargo) y se elimina durante el mantenimiento regular de la célula.

Ahora, dependiendo del tipo de enfermedad que tenga el individuo, el reemplazo de genes también puede ocurrir junto con la eliminación del gen (dependiendo de si el gen defectuoso es tóxico), pero obviamente se deben considerar muchas consideraciones antes de que se pueda usar la terapia combinatoria (toxicidad el tratamiento en sí es la principal preocupación, seguido de cerca por la eficacia).

Ahora, la pregunta obvia con el reemplazo de genes, antisentido o cualquier otra forma de terapia génica es cómo llevamos el agente terapéutico a todas las células, y sí, ese es un desafío importante, y es por eso que la terapia génica es costosa. Y no, la terapia no corrige todas las células en el tejido afectado, pero apunta a corregir la mayoría de las células, y eso debería restaurar la función (al menos en miopatías como las distrofias musculares)

Como puede ver aquí, en la DMD, la distrofina se muta debido a una mutación. Podemos enmascarar la mutación mediante terapia antisentido a nivel del ARN (lo que conduce a la formación de una proteína funcional), poner una forma alternativa de distrofina (mini o micro distrofina) que asume la función de la distrofina en la mayoría (si tenemos tanta suerte) de las células, y el fenotipo general del individuo mejora. También se están investigando avances recientes en la cirugía del genoma para mejorar los síntomas de la enfermedad. La razón por la que me concentré en la DMD es que la terapia génica para la DMD es mi doctorado. Así que disculpas por el sesgo.