¿Cuál es la relación entre la inducción de la diferenciación celular y el estado de metilación del ADN?

Esto puede parecer una pregunta amplia, pero estoy trabajando en la interpretación de un artículo de revisión para mi curso de epigenética y tengo problemas para reconciliar dos cosas aparentemente contradictorias que dice esta revisión.

Ehrlich, M. y Lacey, M. (2013). Metilación y diferenciación del ADN: silenciamiento, regulación positiva y modulación de la expresión génica. Epigenómica, 5(5), 553-568. doi:10.2217/epi.13.43

En la página 554,

Constantinides et al. encontraron que el tratamiento de una línea celular de fibroblastos embrionarios con 5-azacitidina (5azaCR), un inhibidor de la metilación del ADN, induce la formación de [miotubos] [35].

y

El tratamiento con agentes desmetilantes del ADN no solo puede convertir las células progenitoras no miogénicas en Mt, sino que también puede inducir otras interconversiones de tipo celular en las células progenitoras. Por ejemplo, con el tratamiento con 5azaCR, la línea celular C2C12 Mb puede inducirse a expresar genes para factores de transcripción osteogénicos clave, así como marcadores de adipocitos [40]. El resultado del tratamiento de desmetilación del ADN depende del tipo de célula, así como del tratamiento y las condiciones de crecimiento [41].

y

La conversión de una célula madre adulta multipotente en productos de diferenciación diferentes mediante el tratamiento con agentes desmetilantes del ADN puede explicarse mediante la hipótesis de que cierta metilación genómica restringe el potencial de diferenciación de las células progenitoras [40].

Estas tres citas, todas en la misma página, parecen indicar que, como mínimo, la inducción de la diferenciación depende de la desmetilación. Más específicamente, la metilación del ADN restringe la posible actividad de diferenciación que puede experimentar una célula progenitora. Sin embargo, un poco más abajo,

La diferenciación terminal condujo predominantemente a aumentos en la metilación del ADN y aumentos y disminuciones en H3K27me3, según el gen involucrado.

y

[...] suponer que cambiar el estado de metilación del ADN de los genes de pluripotencialidad in vivo es fundamental para su función [43]. La metilación del ADN se considera una marca represiva más estable que las modificaciones de histonas asociadas a la represión [42]. La asociación de la diferenciación y la pérdida de pluripotencia con la metilación del ADN en sitios previamente no metilados (metilación de novo) es consistente con la incapacidad de las ESC para diferenciarse cuando Dnmt1, el gen de la ADN metiltransferasa expresado más abundantemente, se anula homocigotamente [44].

Estoy trabajando en una presentación sobre la metilación del ADN y el silenciamiento de genes, y quiero hacer una representación precisa del papel de la metilación del ADN en la diferenciación celular, y esto es solo una parte de la presentación completa, por lo que no incluyo mucho. de datos sobre este tema. Sin embargo, quiero que todo lo que presente sea coherente y preciso. ¿Cómo concilio estos dos fenómenos? Por lo que puedo decir, no hay explicación en el texto intermedio entre estos pasajes acerca de cómo estos dos fenómenos son similares pero distintos. ¿Tengo razón al determinar que se trata de una diferencia entre la inducción de la diferenciación y el estado de metilación terminal? Si es así, ¿cómo es que los ESC se pueden diferenciar con agentes desmetilantes, pero también los ESC tienen problemas para diferenciar cuando Dmnt1, que promueve la metilación, se elimina?

Respuestas (1)

Esta es una buena pregunta. No estoy tan inmerso en esta literatura como me gustaría, pero aquí está mi comprensión del proceso:

La metilación es uno de los métodos clave por los cuales se restringe el destino celular. La revisión que está leyendo brinda ejemplos específicos de líneas celulares que están, al menos parcialmente, restringidas a células que son de un tipo completamente diferente. Por lo tanto , la desmetilación es un método para la desdiferenciación , que luego permite la diferenciación a lo largo de una línea diferente.

Tus tres ejemplos que parece que estás interpretando como inducción de diferenciación, en realidad son ejemplos de ese efecto: desdiferenciación que luego permite la diferenciación a un destino diferente. El trabajo de Constantinides, por ejemplo, mostró la conversión de un precursor no mioblástico en células musculares estriadas funcionales. Los fibroblastos no solo se pueden convertir en células musculares, sino que las líneas celulares de mioblastos se pueden hacer para que parezcan células óseas o células grasas. Ninguna de estas cosas sucedería sin reprogramar el destino celular al desdiferenciar las líneas celulares para formar productos de diferenciación diferentes.

Esto es consistente con otros hallazgos sobre la desmetilación in vivo. Un ejemplo importante es la desmetilación global de las células germinales primordiales , como se demuestra en esta figura de la revisión vinculada, que resume el estado de metilación de la línea germinal en ratones. Preste especial atención a la línea azul. El pronúcleo del espermatozoide altamente diferenciado (junto con su ADN e histonas altamente metilados) sufre una desmetilación global. Sus productos incluyen las células germinales primordiales del ratón en desarrollo, el estado más desdiferenciado, que, en el caso de que sea un macho, luego se metilan a medida que se preparan para diferenciarse y luego diferenciarse.

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Gracias por su ayuda, en realidad encontré un diagrama que respondió a mi pregunta, pero su comentario reforzó mi comprensión.
¿Cuál es la relación entre la inducción de la diferenciación celular y el estado de metilación del ADN?
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