Apoptosis vs necroptosis

Entiendo que la apoptosis y la necroptosis comparten la misma parte superior de la vía, pero parece que no puedo distinguir cuándo se activa cada una. Según mis lecturas, parece que cuando las procaspasas 8 o 10 no están disponibles, la célula cambiará a necroptosis. ¿Qué hace que estas procaspasas no estén disponibles y por qué una célula secunda la necropotosis?

Respuestas (1)

Según mis lecturas, parece que cuando las procaspasas 8 o 10 no están disponibles, la célula cambiará a necroptosis. ¿Qué hace que estas procaspasas no estén disponibles y por qué una célula secunda la necropotosis?

Esto parece correcto.

Los ratones con una deleción condicional de caspasa-8 en el epitelio intestinal (Casp8ΔIEC) desarrollaron espontáneamente lesiones inflamatorias en el íleon terminal y eran muy susceptibles a la colitis. Los ratones Casp8ΔIEC carecían de células Paneth y mostraban un número reducido de células caliciformes, lo que indica funciones desreguladas de las células inmunitarias antimicrobianas del epitelio intestinal. Los ratones Casp8ΔIEC mostraron un aumento de la muerte celular en el área de células de Paneth de las criptas del intestino delgado. La muerte de las células epiteliales fue inducida por el factor de necrosis tumoral (TNF)-α, se asoció con una mayor expresión de la proteína 3 que interactúa con el receptor (Rip3; también conocida como Ripk3) y podría inhibirse al bloquear la necroptosis.

Caspasa-8 es una cisteína proteasa críticamente involucrada en la regulación de la apoptosis celular. En la activación de los receptores de muerte, incluidos el receptor de TNF y Fas, la caspasa-8 se activa por autoproteolisis limitada y la caspasa-8 procesada posteriormente desencadena la cascada de caspasas que finalmente conduce a la muerte celular apoptótica. La apoptosis mediada por caspasas es importante para la renovación de los IEC y para dar forma a la morfología del tracto gastrointestinal 4.

Caspasa-8 tiene funciones promuerte y prosupervivencia, mediando la apoptosis y/o previniendo la necroptosis mediada por RIPK1 según el tipo de célula y el estímulo. Descubrimos que los estímulos inflamatorios (LPS, ácido lipoteicoico o TNF-α) causaron un aumento en la actividad de la caspasa-8 IETDasa en la microglía primaria de rata sin inducir la apoptosis. La inhibición de la caspasa-8 con Z-VAD-fmk o IETD-fmk provocó la necrosis de la microglía activada. La inhibición de las caspasas con Z-VAD-fmk no eliminó la microglía no activada, ni los astrocitos ni las neuronas en ninguna condición. La necrostatina-1, un inhibidor específico de RIPK1, evitó la muerte inducida por la inhibición de la caspasa microglial, lo que indica que la muerte fue por necroptosis.

La necrosis se ha descrito durante mucho tiempo como consecuencia del estrés fisicoquímico extremo, como el calor, el choque osmótico, el estrés mecánico y la congelación-descongelación, que matan las células de forma rápida y directa. Por lo tanto, esta muerte celular se ha descrito como una necrosis accidental y descontrolada caracterizada por la pérdida de la integridad de la membrana plasmática y el colapso celular, aunque los núcleos permanecen prácticamente intactos durante este proceso (Krysko et al., 2008a, 2008b; Vanden Berghe et al., 2010). La pérdida de integridad de la membrana y la liberación del contenido intracelular otorgan a las células necróticas la capacidad de inducir una respuesta inflamatoria. Estas moléculas endógenas inmunogénicas caen bajo el término genérico "patrones moleculares asociados al daño" (DAMP) (Garg et al., 2010; Kryskoet al., 2011). Incluyen, en el caso de necrosis accidental, HMGB1, IL-1a, ácido úrico, fragmentos de ADN, contenido mitocondrial y ATP (Tablas 1 y 2) (Eigenbrod et al., 2008; Kono et al., 2010; Krysko et al., 2008a; Sauter et al., 2000). Debido a que la nomenclatura de los DAMP en la literatura es confusa, aquí los definimos como una familia de moléculas intracelulares en condiciones fisiológicas.

Basándome en los artículos anteriores, diría que la capsasa-8 es una señal de que la apoptosis funciona bien, por lo que la célula puede suicidarse cuando quiera. Entonces, si esa señal se pierde debido a una infección, mutación o daño celular extenso, la célula no tiene más remedio que activar la vía necrótica.

supervivencia celular

  • Figura 1 - supervivencia celular y muerte celular programada - fuente

Durante la tumorigénesis, la pérdida significativa o la inactivación de los miembros principales de la familia de las caspasas conduce a una inducción de apoptosis alterada, lo que provoca un desequilibrio drástico en la dinámica de crecimiento y, en última instancia, da como resultado un crecimiento anómalo de los cánceres humanos. La explotación reciente de las vías de apoptosis para restablecer la inducción de apoptosis a través de la reactivación de caspasa ha proporcionado nuevas plataformas moleculares para el desarrollo de estrategias terapéuticas eficaces contra el cáncer de próstata avanzado y otros tumores sólidos.

Estos hallazgos revelan que, aunque la resistencia apoptótica/fármaco es un formidable “bastión” del cáncer contra la quimioterapia, la susceptibilidad necroptótica es un “punto débil” intrínseco del cáncer.

Jugando un papel central en la muerte celular, las caspasas son el objetivo de diferentes virus con el objetivo de prolongar la supervivencia celular. Por ejemplo, los IAP virales (inhibidores de la apoptosis) interactúan e inhiben las caspasas activas procesadas, ya sea bloqueando la parte catalítica de las enzimas o a través de la actividad de la ubiquitina ligasa E3 de los dominios RING, apuntando a las caspasas para una rápida degradación a través del proteasoma. Los baculovirus, asfivirus o virus iridiscentes codifican dichos IAP. Otra clase de inhibidores de caspasa que se encuentran con frecuencia entre los poxvirus incluyen las serpinas inhibidoras de la serina proteinasa: CrmA/SPI-2. Crma se dirige a las cisteína proteasas como la caspasa 1 y la caspasa 8 del huésped.

Los patógenos se dirigen específicamente tanto a la vía de muerte celular apoptótica dependiente de la caspasa 8 como a la vía de muerte celular necrótica que depende de la proteína 1 que interactúa con el receptor (RIP1; también conocida como RIPK1) y RIP3 (también conocida como RIPK3). La co-regulación fundamental de estas dos vías de muerte celular surgió cuando la muerte en la mitad de la gestación de ratones deficientes en la proteína del dominio de muerte asociada a FAS (FADD) o caspasa 8 se revirtió mediante la eliminación de RIP1 o RIP3, lo que indica una relación mucho más entrelazada de lo que se había apreciado anteriormente. . Por lo tanto, los mamíferos requieren actividad de caspasa 8 durante la embriogénesis para suprimir las quinasas RIP1 y RIP3 como parte del diálogo entre dos procesos distintos de muerte celular que juntos cumplen funciones de refuerzo en la defensa del huésped contra patógenos intracelulares como los herpesvirus.

La proteína MCMV vICA previene la activación de la caspasa 8, y esto sensibiliza a las células a la necroptosis inducida por el receptor de muerte. Además, la proteína vIRA de MCMV bloquea la necroptosis y la necrosis programada inducida por MCMV al inhibir las interacciones dependientes de RHIM (motivo de interacción homotípica RIP).

Una posible explicación para esto es que esta forma de muerte evolucionó para proporcionar una vía de "respaldo". De hecho, el virus de la viruela bovina produce el factor CrmA, un potente inhibidor de la caspasa apical capaz de bloquear la apoptosis (Ray et al., 1992; Gagliardini et al., 1994). Varios genes codificados por virus se producen de manera similar para prevenir la apoptosis y, por lo tanto, está claro que la inhibición de la apoptosis es un medio importante que los virus han explotado para evitar la eliminación inmunitaria. Curiosamente, el citomegalovirus induce la necroptosis mediada por RIP3 a través del factor regulador de interferón DAI (Upton et al., 2012). Este virus también produce una proteína llamada viRA, una proteína que interrumpe el ensamblaje de los necrosomas RIP1/RIP3 y la consiguiente necroptosis. Por lo tanto, mientras que la(s) función(es) fisiológica(s) de la necroptosis aún no se han elaborado por completo, está claro que este proceso celular ha existido durante mucho tiempo durante la evolución. Es probable que la necroptosis pueda servir como un "talón de Aquiles" en las células tumorales y, por lo tanto, una mayor comprensión del proceso puede revelar nuevas terapias para la terapia del cáncer.

Parece que también hay una tercera vía, se llama ferroptosis.

La necroptosis inducida por TNF depende de las actividades de la proteína-1 quinasa que interactúa con el receptor, el complejo mitocondrial I y la fosfolipasa A2 citosólica, mientras que la necrosis inducida por H2O2 requiere reacciones de Fenton dependientes de hierro.

El hierro, un metal de transición, es esencial para la vida, pero las especies de oxígeno reactivo (ROS) catalizadas por hierro, potencialmente tóxicas, son inevitables en un entorno rico en oxígeno. El hierro y las ROS se reconocen cada vez más como importantes iniciadores y mediadores de la muerte celular en una variedad de organismos y situaciones patológicas. Aquí revisamos los descubrimientos recientes sobre el mecanismo por el cual el hierro y las ROS participan en la muerte celular. Describimos los diferentes roles del hierro en el desencadenamiento de la muerte celular, los objetivos de las ROS dependientes de hierro que median la muerte celular y una nueva forma de muerte celular dependiente de hierro denominada ferroptosis. Los recientes avances en la comprensión del papel del hierro y las ROS en la muerte celular ofrecen sorpresas inesperadas y sugieren nuevas vías terapéuticas para tratar el cáncer, el daño a los órganos y las enfermedades degenerativas.

No solo una tercera, hay muchas más vías (piroptosis, MPT-RN, parthanatos, ferroptosis, NETosis).

Vías de señalización de la muerte celular regulada.

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