Antagonista dopaminérgico irreversible frente a agonista dopaminérgico

No. El antagonismo irreversible es, por definición, una inhibición que el agonista no puede revertir. Permítanme resumir los conceptos básicos. Puede leer sobre esto en The Pharmacological Basis of Therapeutics de Goodman y Gillman, capítulo 3, pero hay muchos libros de texto básicos de bioquímica que cubrirán el mismo tema.

Cuando se dice que una interacción entre un ligando y un receptor es reversible, significa que puede asociarse para formar un complejo ligando receptor y luego disociarse, dejando el sistema con ligando libre y receptor libre. En el caso más general, cuando el ligando se une, cambia la conformación y actividad del receptor, y cuando se disocia, el receptor vuelve a su conformación y actividad originales. El efecto del ligando en el sistema biológico está relacionado con la proporción de receptores unidos.

Los ligandos irreversibles suelen implicar enlaces covalentes (p. ej., aspirina, agentes alquilantes). Cuando el ligando interactúa con el receptor, altera irreversiblemente la conformación y función del receptor. La función celular o tisular sólo regresa al estado de receptor libre cuando los receptores particulares que han tenido una interacción ligando-receptor han sido degradados y reemplazados por un nuevo receptor.

Una de las formas de probar si una interacción es reversible es intentar revertirla. Veamos cómo harías esto.

Comience observando el efecto cuando se une un agonista. El agonista es reversible. Cuando lo agrega a un ensayo que contiene el receptor, se asocia y se disocia del receptor, pero en cualquier momento, una parte de los receptores se une al agonista. Esta unión produce un efecto que puedes medir. El efecto está relacionado con la proporción general de receptores unidos al agonista en un momento dado, que está relacionado con la concentración del agonista. Cuando aumenta la concentración de un agonista, se une más agonista y puede medir un efecto mayor. En esta figura del Capítulo 3 de Goodman & Gillman, puede ver la concentración logarítmica del agonista en el eje x y el efecto medido en un ensayo en el eje y:

Ahora considere el efecto de un agonista en presencia de un antagonista. Clásicamente, un antagonista reversible competitivo se une al mismo sitio que un agonista. Cuando el antagonista está atado, no permite que el agonista se ate. Realice el mismo experimento que hizo anteriormente (aumentando la concentración del agonista y midiendo el efecto), pero comience con una solución que contenga una concentración fija de antagonista. Debido a que un antagonista compite por esos mismos sitios de unión, habrá menos receptores disponibles para la unión del agonista, menos complejos receptor/agonista y un efecto menor.

Sin embargo, si el antagonista es reversible, aún puede obtener el mismo efecto que obtuvo en el primer experimento. Solo hay que aumentar la concentración del agonista hasta que se una a la misma proporción de receptores. Dado que tanto el agonista como el antagonista se asocian y disocian constantemente con el receptor, el aumento de la concentración de uno de ellos competirá con el otro. En esta figura (misma fuente), puede ver que en presencia de un antagonista (aquí, i, por inhibidor), se requiere más agonista para obtener el mismo efecto, pero el efecto máximo sigue siendo el mismo.

Si el antagonista es irreversible, no puede obtener el mismo efecto que obtuvo en el primer experimento, incluso aumentando la concentración del agonista. Los receptores han sido permanentemente alterados por la presencia del antagonista, y cualquier parte de ellos que tuvo alguna interacción con el antagonista no se unirá al agonista o no producirá un efecto cuando se une. Lo que ve en el ensayo aquí es que aumentar la concentración de agonista en el ensayo puede aumentar la respuesta medida, pero no puede alcanzar la misma respuesta máxima. Nótese aquí que la figura describe un inhibidor pseudoirreversible (antagonista). Este es solo un término para un inhibidor irreversible que no se une covalentemente al receptor, pero tiene una afinidad lo suficientemente fuerte por el sitio de unión que, según las mediciones, parece que se une covalentemente.