¿Qué es la 'regla interior positiva' transmembrana hoy en día? ¿Ha cambiado la definición con el tiempo?

Primera definición.

Dos publicaciones de von Heijne en 1989 y 1992 acuñaron la 'regla del interior positivo' y demostraron su valor práctico en la predicción topológica de hélices transmembrana. Se definió claramente y se evidenció que en las bacterias los residuos cargados positivamente se encontraban más comúnmente en el "interior" de una membrana (el citoplasma en lugar del periplasma).

Literatura reciente.

Sin embargo, parece que el campo se ha alejado de la idea de "dentro del compartimento" a "dentro del citoplasma" a medida que se dispone de más datos. En una revisión de 2006, incluso von Heijne describe que algunas hélices transmembrana cumplen la regla del interior positivo porque sus residuos cargados positivamente estaban dentro del citoplasma, aunque nunca se retracta explícitamente de la definición original. Una revisión similar en 2007 por von Heijne ofrece un refinamiento más definitivo de la regla, sin embargo, elimina el concepto de ser aplicable a las membranas subcelulares.

...los bucles que conectan las hélices difieren en la composición de aminoácidos, dependiendo de si miran hacia el interior o hacia el exterior de la célula (la regla del "interior positivo").

Ahora nos enfrentamos a una regla incómoda que no tiene en cuenta las proteínas en otras partes de la vía secretora o en los otros orgánulos. Todas esas proteínas están dentro de la célula.

Más recientemente, un análisis a gran escala de hélices transmembrana de diferentes superficies de membranas biológicas, Sharpe et al., 2010 y Baeza-Delgado et al., 2013 , muestran que el agrupamiento de carga positiva es citosólico en lugar de discutirlo en términos del interior de el compartimiento Ambos documentos todavía dicen que corroboran con la regla interna positiva.

Pregunta.

A mí me parece que la definición es un tanto descuidada y puede usarse ampliamente para decir "dentro del citoplasma", a pesar de que las publicaciones se resisten a definir la regla claramente. ¿Alguna vez se ha cambiado explícitamente la definición, o el campo ha cambiado silenciosamente lo que significa "dentro"? ... ¿O he malinterpretado completamente algo? ¿Cómo encajan los orgánulos en cualquiera de estas definiciones?