¿Por qué el AZT es selectivo hacia el VIH y no afecta la replicación del ADN humano?

Encontré este artículo , que es muy antiguo (desde la época en que se investigaron los análogos de nucleósidos como una posible forma de prevenir la replicación del material genético del virus, antes de las epidemias de VIH). En la última página, los autores sugieren que las enzimas de reparación celular podrían eliminar la azidotimidina (AZT, zidovudina) del ADN celular si se incorpora, pero las polimerasas de los virus carecen de esta capacidad. Como es un artículo antiguo, me gustaría saber si se confirmó esta hipótesis. Dado que tanto la azidotimidina como la timidina pueden formar pares de bases normales, ¿cómo podrían las enzimas humanas detectar que se incorporó una azidotimidina?

Si alguien no está familiarizado con el mecanismo AZT: básicamente, es un análogo de la timidina que tiene un grupo azida en lugar de 3'-OH

(imagen)

Puede ser fosforilado por quinasas celulares e incorporado a la cadena de ADN en crecimiento; sin embargo, esto detendrá la polimerización porque depende del 3'-OH libre. La pregunta natural que sigue es: ¿por qué el AZT no bloquearía también la replicación del ADN de las células humanas?

lo hace y es por eso que los efectos secundarios
tandfonline.com/doi/abs/10.1080/15257771003741018 Se ha demostrado que envenena la timidina quinasa mitocondrial, entre otros efectos secundarios.
Las bifurcaciones de replicación bloqueadas se pueden reparar. Consulte este documento, por ejemplo: cshperspectives.cshlp.org/content/5/5/a012815
@WYSIWYG tiene efectos secundarios, pero no se comparan con los análogos de nucleótidos que se dirigen a las células cancerosas, por ejemplo, el arabinósido de citosina.
Ahora que estoy observando más de cerca esa estructura, el AZT se ve mal, ¿no debería ser una azida esa amina 3'?
@ User137 de hecho, es norte 3

Respuestas (1)

Los retrovirus dependen de poder convertir su genoma de ARN en una copia de ADN y tienen una enzima transcriptasa inversa para hacerlo. Esta actividad única no se encuentra en las células humanas, lo que permite una posible terapia antiviral si se puede usar un medicamento para inhibir la transcriptasa inversa sin afectar las enzimas humanas.

El AZT es uno de esos fármacos, al imitar al nucleótido timidina, puede actuar como sustrato para las quinasas de nucleótidos y fosforilarse en 5'. El AZT es fosforilado por las enzimas de la célula huésped, específicamente la timidina quinasa, lo que significa que los niveles de fosfatos de AZT son similares entre las células infectadas y no infectadas por el VIH. Una vez que se forma el 5' trifosfato, el fármaco es un sustrato para la transcriptasa inversa viral. Si se incorpora un AZT en el esqueleto del ADN, termina el ADN porque el 3' OH no está disponible para la polimerización adicional.

Sin embargo, en dosis lo suficientemente altas, el AZT puede ser tóxico para las células sanas. Un mecanismo de toxicidad es el agotamiento de la timidina, porque el AZT compite con la timidina por las enzimas cinasas, pero se fosforila a un ritmo más lento. En dosis altas, >1 mM, el AZT puede actuar como sustrato para las ADN polimerasas humanas. Afortunadamente, el AZT es unas 100 veces más selectivo para la transcriptasa inversa del VIH que la ADN polimerasa humana.

La ADN polimerasa mitocondrial parece ser un poco más sensible al AZT que otras ADN polimerasas humanas. Esto puede provocar toxicidad en el corazón, los músculos esqueléticos, los hepatocitos u otras células que utilizan muchas mitocondrias. Esta toxicidad es generalmente reversible si se reducen las dosis.

Para obtener más información, lea acerca de otros análogos de nucleótidos, como aciclovir , ganciclovir y otros que funcionan a través de mecanismos similares.

Todo lo que escribiste es relevante, y gracias por la sugerencia de los otros análogos de nucleótidos. Sin embargo, todavía no conozco el mecanismo molecular que explicaría que "AZT es unas 100 veces más selectivo para la transcriptasa inversa del VIH que la ADN polimerasa humana". Hay otros análogos de nucleótidos (como el arabinósido de citosina) que en realidad alteran la replicación del ADN humano, por lo que se usan para atacar las células cancerosas.
Tal vez (solo una hipótesis) la tasa más alta en la que prolifera el virus podría hacerlo más susceptible (por un mecanismo similar por el cual los medicamentos quimioterapéuticos tradicionales se dirigen a las células cancerosas). Sin embargo, eso no parece ser suficiente, ya que el AZT o el aciclovir tienen menos efectos secundarios que los medicamentos quimioterapéuticos...
@ElCid Aunque los análogos de nucleótidos tienen el mismo mecanismo general, tienen estructuras diferentes. Esto podría explicar por qué algunos se unen a las enzimas humanas de manera más eficiente que otros y explican los efectos secundarios. No tengo conocimiento de ningún estudio vinculante o cristalografía que respalde esto, pero probablemente exista.
¿Por qué el AZT es selectivo hacia el VIH y no afecta la replicación del ADN humano?
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