¿Cuánta variación en la tasa de mutación hay en el genoma humano?

Genial pregunta. Desafortunadamente, no tengo una respuesta completa; lo mejor que puedo hacer es resumir algo de literatura. Sin embargo, estaría feliz de mirar más si quieres discutir. Además, lamento que la respuesta sea un poco dispersa y me disculpo si ya estaba al tanto de todo esto.

Sin embargo, una cosa que sugeriré es que esto es difícil de hacer para el genoma humano de forma aislada; de ahí que gran parte de la literatura también se base en otros animales.

En cualquier caso, la literatura sobre este tema es bastante amplia, por lo que me temo que esto es solo la punta del iceberg. Sin embargo, espero que sea útil.

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En primer lugar, conozco dos mapas de tasa de mutación genómica que podrían interesarle (como sugiere en su pregunta). Uno en Patrones de todo el genoma y propiedades de las mutaciones de novo en humanos de Francioli et al , que analiza las mutaciones de novo en humanos (obviamente más relacionado con las mutaciones de la línea germinal), y otro en Heterogeneidad mutacional en el cáncer y la búsqueda de nuevos genes del cáncer por Lawrence et al , que (como era de esperar) se ocupa de las tasas de mutación somática y los oncogénicos resultantes.

Una gran revisión, aunque no completamente específica para humanos, es Variación en la tasa de mutación en genomas de mamíferos por Hodgkinson y Eyre-Walker . Señalan que:

• Efectos a pequeña escala: G y C mutan más que A y T, los dinucleótidos CG están altamente correlacionados con una mayor mutación en el ADN no codificante y parece haber sitios hipermutables (conservados entre especies) que son susceptibles a los SNP. Estos efectos también varían a lo largo del genoma. De hecho, ciertas regiones del ADN mitocondrial también tienen tasas de mutación muy variables. Curiosamente, las islas ricas en GC pueden ser menos mutables (para ciertos tipos de mutación) y pueden afectar a los nucleótidos cercanos, en particular a los metilados.

• Sitios de transcripción: el tejido somático tiene tasas de mutación más bajas en las áreas transcritas que en las no transcritas. En el tejido germinal, hay un efecto interesante para ciertos tipos de mutaciones que aumentan a medida que uno se aleja del sitio de inicio de la transcripción, pero no para otros.

• Otras mutaciones: las mutaciones indel tienden a coexistir con mutaciones puntuales

• Las tasas de mutación están correlacionadas espacialmente en múltiples escalas.

• Cromosomas: para los humanos, parece que el cromosoma Y es el más mutable, seguido por el X y luego los autosomas. También hay una diferencia en la tasa de mutación entre los autosomas, pero parece que esto se ve eclipsado por las tasas de mutación intraautosómicas .

No se indica explícitamente en el documento, pero es intuitivo y, a veces, implícito, la tasa de mutación más baja en las regiones codificantes y reguladoras (p. ej., potenciadores, promotores,...).

Otro artículo es Evolución de la tasa de mutación local y sus determinantes por Terekhanova et al . Señalan que las tasas de mutación local en primates (obviamente, incluidos los humanos) están altamente correlacionadas en todo el genoma. Esta correlación se debilita a medida que crece la distancia evolutiva (por ejemplo, humanos a ratones). También analizan la influencia de varias características genómicas en las tasas de mutación locales.

No en humanos, pero la evidencia de tasas de mutación no aleatorias sugiere que una estrategia de manejo de riesgo evolutivo de Martincorena et al analiza las tasas de mutación en los genomas de E. Coli y encuentra una enorme variabilidad, particularmente tasas más bajas en genes altamente expresados.

Dado que aún no hemos visto mucho la estructura de la cromatina, me gustaría señalar el interesante artículo Los efectos de la organización de la cromatina en la variación de las tasas de mutación en el genoma de Makova y Hardison . Allí, encuentran que las mutaciones de diferentes tipos se ven afectadas de manera diferente por los estados de cromatina abiertos frente a los cerrados; aproximadamente, la cromatina cerrada fomenta las sustituciones de bases, mientras que las indeles ocurren con mayor frecuencia en áreas con cromatina abierta.

Finalmente, Eyre-Walker y Eyre-Walker explican algunas de las dificultades para evaluar la variabilidad de las mutaciones en How Much of the Variation in the Mutation Rate Along the Human Genome Can Be Explained?

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Algunos trabajos relacionados

Para conocer las tasas de mutación en las células de la línea germinal específicamente, consulte:

• Propiedades y tasas de mutaciones de la línea germinal en humanos por Campbell y Eichler

• Determinantes de la variación de la tasa de mutación en la línea germinal humana por Segurel et al.

• Variación en las tasas de mutación de todo el genoma dentro y entre familias humanas por Conrad et al.

que describen algunos patrones en la variabilidad de la mutación a lo largo del genoma, pero a menudo están más preocupados por los factores interindividuales.

También aquí hay dos artículos iniciales que usan genómica comparativa para observar las tasas de mutación:

• Tasas de mutación en genomas de mamíferos por Kumar y Subramanian

• Variación de la tasa de mutación determinista en el genoma humano por Smith et al

que se centran en la comparación entre especies, pero también analizan las diferencias de composición (por ejemplo, la riqueza de GC).