¿Cómo se modela el reloj biológico humano en la ciencia moderna?

La situación es bastante compleja, y hay ciertas cosas que no entendemos del todo, pero intentaré darte una explicación.

En primer lugar, a nivel celular, tenemos los componentes genéticos del reloj circadiano, los genes del reloj y sus productos proteicos.

Puedes dividir las proteínas reloj en reguladores positivos y negativos: los reguladores positivos modulan la transcripción de genes controlados por reloj y son inhibidos por los reguladores negativos en un ciclo que dura aproximadamente 24 horas (en latín: circa = alrededor y muere = día).

Por ejemplo, las proteínas nucleares Clock y Bmal1 , cuando están presentes en cantidades suficientemente grandes, se dimerizarán y actuarán como factores de transcripción en una serie de genes que contienen una región en su elemento promotor llamada E-box . Entre estos se encuentran los genes Period ( Per ).
A continuación, se sintetiza Per y se exporta al citoplasma. Aquí, si en una cantidad suficientemente grande, puede heterodimerizarse con las proteínas Cryptocrome ( Cry ): el dímero entrará en el núcleo e inhibirá las acciones de transcripción de la pareja Clock/Bmal . Esto, a su vez, bloqueará la transcripción de Per, que por lo tanto no podrá dimerizarse con Cry y detener la inhibición de Clock/Bmal y así sucesivamente. Todo esto toma aproximadamente 24 horas.

Este bucle básico (y algunos más) está muy bien esquematizado en esta revisión de Reppert y Weaver.

Coordinación del ritmo circadiano en mamíferos. - Reppert y Weaver, Naturaleza. 2002 29 de agosto; 418 (6901): 935-41.

Reporto aquí la leyenda de la figura:

El mecanismo del reloj comprende bucles interactivos de retroalimentación positiva (verde) y negativa (roja). CLOCK (C, oval) y BMAL1 (B, oval) forman heterodímeros y activan la transcripción de los genes Per, Cry y Rev-Erbalpha a través de potenciadores de E-box. A medida que aumentan los niveles de proteínas PER (P, círculo azul), se complejan con las proteínas CRY (C, diamante) y CKIε/CKIδ (ε/δ, círculo) y se fosforilan (p). En el núcleo, los complejos CRY-PER-CKIε/CKIδ se asocian con heterodímeros CLOCK-BMAL1 para detener la transcripción mientras el heterodímero permanece unido al ADN, formando el ciclo de retroalimentación negativa. Para el ciclo de retroalimentación positiva, los niveles crecientes de REV-ERBα (R, círculo) actúan a través de los elementos de respuesta Rev-Erb/ROR en el promotor Bmal1 para reprimir (-) la transcripción Bmal1. La inhibición mediada por CRY de la transcripción mediada por CLOCK-BMAL1 desreprime (activa) la transcripción de Bmal1, porque se inhibe la represión mediada por REV-ERBα. Un activador (A, círculo) puede regular positivamente la transcripción de Bmal1 (?) solo o interactuando con mPER2. Probablemente hay quinasas (?) distintas de CKIε y CKIδ que participan en la fosforilación de proteínas reloj.

La maquinaria del reloj, sin embargo, es aún más compleja que esto y diferentes tejidos necesitan integrar diferentes señales (por ejemplo, luz, concentraciones hormonales, etc.).

Sin embargo, por muy bonito que sea, nuestro cuerpo no está constituido por una sola célula... si nos "alejamos" un poco y vamos al tejido o al nivel de todo el cuerpo, vemos que los ritmos circadianos están presentes en todo tipo de tejidos e implican todo tipo de procesos fisiológicos diferentes. Entonces, una pregunta muy interesante es: ¿cómo se coordinan las células de diferentes órganos para que la interrelación de los diferentes procesos circadianos sea siempre la misma? Por ejemplo, la liberación de cortisol alcanza su punto máximo en la mañana, la temperatura de nuestro cuerpo tiene un pico al final de la tarde y un punto mínimo en las primeras horas de la mañana, y nuestra frecuencia cardíaca es más alta durante el día.

En 1972, se publicó un artículo de Moore y Eichler que mostraba que la lesión del núcleo supraquiasmático (SCN) del hipotálamo (una región en la base del cerebro) provocaba la "ruptura" del ritmo circadiano de la corticosterona (la hormona del estrés). ).

Pérdida de un ritmo circadiano de corticosterona suprarrenal después de lesiones supraquiasmáticas en la rata. - Moore y Eichler, Brain Res. 1972 13 de julio; 42 (1): 201-6

El hecho de que lesionar una parte del cerebro provocara la pérdida del ritmo circadiano en la glándula suprarrenal era obviamente un gran problema: se había descubierto el reloj circadiano central del organismo.

No voy a ahondar mucho en eso pero, desde 1972 se han hecho muchos avances y hoy en día sabemos que, aunque el papel del SCN es muy importante, no es el único reloj del cuerpo. Existen varios relojes periféricos, en órganos como la hipófisis, el hígado o el páncreas. Cómo todos estos relojes se comunican entre sí y cuál es su contribución a la generación de ritmos no circadianos (ultradianos e infradianos) son cuestiones que todavía quedan por resolver.

Algunos artículos interesantes sobre el tema:

Un alboroto de ritmos: osciladores circadianos neuronales y gliales en el hipotálamo mediobasal. - Guilding y col., Mol Brain. 2009 27 de agosto; 2:28.

Una red de relojería: sincronización circadiana en el cerebro y la periferia, en la salud y la enfermedad. - Hastings y col., Nat Rev Neurosci. 2003 agosto; 4 (8): 649-61.

Osciladores circadianos periféricos en mamíferos: tiempo y comida. - Schibler y col., J Biol Rhythms. 2003 junio; 18 (3): 250-60.

Me he topado con una explicación detallada del reloj biológico . Este se divide en varios pasos y me ayudó a comprender mejor qué son PER y CRY. No puedo garantizar la precisión científica de los diagramas, pero tienen sentido cuando se combinan con el texto.