¿Cómo afecta la sepsis la función cardíaca?

Si bien el corazón se ve afectado durante el shock séptico, es el resultado de la cadena de eventos que ocurren como resultado de una liberación sistémica de la citoquina proinflamatoria Tumor Necrosis Factor alfa
(TNF-$\alpha$) que conduce al "colapso del sistema circulatorio y respiratorio". ( Janeway's Immunobiology, 8th Edition ) Véase también Señalización del factor de necrosis tumoral .

Cuando los leucocitos, principalmente los macrófagos, se encuentran con un patógeno o el producto antigénico de un patógeno, los patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP), como las endotoxinas o las exotoxinas, sus receptores de reconocimiento de patrones (PRR), como los receptores tipo toll, se unen y emiten señales. ocurre lo que estimula la producción y liberación de citocinas proinflamatorias. En una infección localizada, esta es una respuesta beneficiosa; sin embargo, cuando la respuesta es sistémica, dará lugar a una cascada catastrófica que conducirá al shock séptico y, a menudo, a la muerte.

En condiciones "normales", TNF-$\alpha$es un inductor de la respuesta inflamatoria local. Cuando TLR-4 detecta una endotoxina como el lipopolisacárido (LPS) en macrófagos en el microambiente local de una infección, los macrófagos son estimulados para secretar TNF-$\alpha$. TNF-$\alpha$produce los siguientes efectos fisiológicos:

• Activa el endotelio vascular.
  • Las células endoteliales comenzarán a expresar una variedad diferente de receptores que reclutan leucocitos de la sangre hacia el tejido.
  • Esto también permite una mayor adhesión de las plaquetas a los vasos endoteliales activados.
• Aumenta la permeabilidad vascular
  • Aumento de la entrada de inmunoglobulina G en el tejido infectado
  • Aumenta la entrada de proteínas del complemento del plasma al tejido
  • Mayor acceso a los leucocitos y linfocitos activados para la extravasación en el microambiente de la infección
• Aumento del drenaje de líquidos a los ganglios linfáticos

^{- Inmunobiología de Janeway, 8ª Edición; pág. 101}

Uno de los mecanismos que es beneficioso para la respuesta inflamatoria local, a saber, la adhesión plaquetaria, se volverá problemático en la respuesta sistémica y conducirá a una falla multiorgánica. En el entorno local, sin embargo, ayuda a prevenir la propagación de la infección y desvía el flujo de líquido del torrente sanguíneo hacia el sistema linfático, donde los componentes del sistema inmunitario adaptativo lo encontrarán. En la zona:

Otra acción importante del TNF-$\alpha$es estimular las células endoteliales para que expresen proteínas que desencadenan la coagulación de la sangre en los pequeños vasos locales, ocluyéndolos e interrumpiendo el flujo sanguíneo. Esto puede ser importante para evitar que el patógeno ingrese al torrente sanguíneo y se propague a través de la sangre a los órganos de todo el cuerpo. En cambio, el líquido que se ha filtrado en el tejido en las primeras fases de una infección transporta el patógeno, generalmente encerrado en células dendríticas, a través de la linfa a los ganglios linfáticos regionales, donde se puede iniciar una respuesta inmunitaria adaptativa.
^{- Inmunobiología de Janeway, 8ª Edición; págs. 107-108}

Puede comenzar a ver dónde se produce la respuesta inflamatoria desencadenada por TNF-$\alpha$puede convertirse en un problema catastrófico si se secreta sistémicamente.

Sin embargo, una vez que una infección se propaga al torrente sanguíneo, los mismos mecanismos por los cuales el TNF-$\alpha$tan efectivamente contiene la infección local en lugar de convertirse en catastrófica. Aunque se produce como una citocina asociada a la membrana, el TNF-$\alpha$puede ser escindido por una proteasa específica TACE (TNF-$\alpha$-enzima convertidora, anteriormente llamada ADAM17) y liberada de la membrana como una citocina soluble. La presencia de infección en el torrente sanguíneo, o sepsis , se acompaña de una liberación masiva de TNF-$\alpha$por macrófagos en el hígado, el bazo y otros sitios en todo el cuerpo. La liberación sistémica de TNF-$\alpha$al torrente sanguíneo provoca vasodilatación, lo que provoca una pérdida de la presión arterial y un aumento de la permeabilidad vascular, lo que provoca una pérdida del volumen plasmático y, finalmente, un shock, conocido en este caso como shock séptico porque la causa subyacente es una infección bacteriana. El TNF-$\alpha$la liberación en el shock séptico también desencadena la coagulación de la sangre en pequeños vasos de todo el cuerpo, conocida como coagulación intravascular diseminada , lo que conduce al consumo masivo de proteínas de coagulación, de modo que la sangre del paciente no puede coagularse adecuadamente. La coagulación intravascular diseminada conduce con frecuencia a la falla de órganos vitales como los riñones, el hígado, el corazón y los pulmones, que rápidamente se ven comprometidos por la falla de la perfusión normal; en consecuencia, el shock séptico tiene una alta tasa de mortalidad.
^{- Inmunobiología de Janeway, 8ª Edición; págs. 108-109}

Entonces, como puede ver, es el efecto del agotamiento del factor de coagulación, la pérdida de volumen plasmático y presión arterial, y la alteración de la capacidad de coagulación de la sangre lo que probablemente conduce a los efectos arrítmicos que ha observado en el corazón.

La siguiente figura resume los efectos localizados y sistémicos de TNF-$\alpha$liberación.

$\alpha$puede tener efectos dañinos cuando se libera sistémicamente" />
^{- Janeway's Immunobiology, 5th Edition; Figure 2.37}

Efectos del TNF-$\alpha$en el corazón

Hay investigaciones de la década de 1990 y principios de la de 2000 que se ocupan de los efectos del TNF-$\alpha$tanto en el corazón como en la expresión de la citocina en el tejido cardíaco defectuoso. A continuación se muestra una breve selección de dichos artículos. La referencia final analiza el vínculo entre la activación del receptor tipo Toll 4 y la promoción de arritmias cardíacas:

De la sobreexpresión cardíaca específica del factor de necrosis tumoral alfa causa miocarditis letal en ratones transgénicos. Kubota, et al. Fallo de la tarjeta J. 1997 junio; 3 (2): 117-24.

El factor de necrosis tumoral (TNF)-alfa, una citocina proinflamatoria con efectos inotrópicos negativos, se puede detectar en el miocardio con insuficiencia cardíaca terminal, después de la administración de endotoxinas y durante el rechazo del trasplante. Diversos estudios sugieren que el TNF-alfa participa en la patogenia de la disfunción cardiaca.

La sobreexpresión de TNF-alfa en el corazón provoca miocarditis grave y cardiomegalia. Estos resultados apoyan la hipótesis de que la expresión miocárdica de TNF-alfa puede contribuir a la patogenia de la disfunción cardíaca.

De la miocardiopatía dilatada en ratones transgénicos con sobreexpresión cardíaca específica del factor de necrosis tumoral-$\alpha$. Kubota, et al.
Circulación Research.1997; 81: 627-635; doi: 10.1161/01.RES.81.4.627

Que la insuficiencia cardíaca congestiva en etapa terminal se asocia con un marcado aumento en la circulación de TNF-$\alpha$niveles ha sido informado por numerosos investigadores. Además, parece haber una relación directa entre la gravedad de la enfermedad y los niveles circulantes de TNF-$\alpha$.

En el presente estudio, demostramos que la sobreexpresión crónica de TNF-$\alpha$resulta en el desarrollo de una miocardiopatía dilatada que muestra (1) hipertrofia ventricular, (2) dilatación ventricular, (3) infiltrados intersticiales, (4) fibrosis intersticial, (5) apoptosis rara de miocitos, (6) una fracción de eyección disminuida, ( 7) atenuación de$\beta$respuesta 1-adrenérgica y (8) expresión del factor natriurético auricular en el ventrículo. Además, los ratones que sobreexpresaban el transgén TNF-α presentaban un marcado aumento de la mortalidad. Más de la mitad de los ratones que murieron espontáneamente presentaron dilatación excepcional del corazón, aumento del peso de los pulmones y derrame pleural, lo que sugiere que murieron de insuficiencia cardíaca congestiva.

De El papel del factor de necrosis tumoral en la fisiopatología de la insuficiencia cardíaca Feldman, et.al. Journal of the American College of Cardiology Volumen 35, número 3, 1 de marzo de 2000, páginas 537–544

En resumen, tanto los estudios básicos como los clínicos respaldan firmemente la hipótesis de que la expresión miocárdica de TNF alfa es un paso importante en la vía fisiopatológica que conduce a la dilatación e insuficiencia cardiacas progresivas.

La activación del receptor tipo Toll 4 promueve las arritmias cardíacas al disminuir la corriente transitoria de salida de potasio (Ito) a través de una vía dependiente de IRF3 e independiente de MyD88. Monnerat-Cahli, et. Alabama. J Mol Cell Cardiol. 2014 noviembre; 76: 116-25. doi: 10.1016/j.yjmcc.2014.08.012. Epub 2014 25 de agosto.

Resumen
Las arritmias cardíacas son una de las principales causas de muerte a nivel mundial. Varios estudios han demostrado que la inflamación juega un papel clave en diferentes enfermedades cardíacas y los receptores tipo Toll (TLR) parecen estar involucrados en las complicaciones cardíacas. En el presente estudio, investigamos si la activación de TLR4 induce remodelación eléctrica cardíaca y arritmias, y la vía de señalización involucrada en estos efectos. Se registró el potencial de membrana en ventrículo de rata Wistar. Los transitorios de Ca(2+), así como la corriente de Ca(2+) de tipo L (ICaL) y la corriente transitoria de K(+) hacia el exterior (Ito), se registraron en miocitos aislados después de 24 h de exposición al agonista de TLR4, lipopolisacárido (LPS, 1 μg/ml). La estimulación in vitro de TLR4 promovió una remodelación eléctrica cardíaca que conduce a la prolongación del potencial de acción asociado con eventos arrítmicos. como posdespolarización retardada y actividad desencadenada. Después de 24 h de incubación con LPS, se redujeron la amplitud de Ito, así como los niveles de ARNm de Kv4.3 y KChIP2. La disminución de Ito por LPS fue impedida por la inhibición del factor regulador de interferón 3 (IRF3), pero no por la inhibición de la quinasa 4 asociada al receptor de interleucina-1 (IRAK4) o el factor nuclear kappa B (NF-κB). La actividad extrasistólica estuvo presente en el 25% de las células, pero aparte de eso, los transitorios de Ca(2+) e ICaL no se vieron afectados por LPS; sin embargo, la actividad del intercambiador Na(+)/Ca(2+) (NCX) aparentemente aumentó. Concluimos que la activación de TLR4 disminuyó Ito, lo que aumentó la duración de AP a través de una vía dependiente de IRF3 independiente de MyD88. El potencial de acción más largo, asociado con la salida mejorada de Ca(2+) a través de NCX, podría explicar la presencia de arritmias en el grupo LPS.