Si tantas hormonas/moléculas diferentes funcionan activando la adenilil ciclasa, ¿cómo tienen efectos diferentes?

¿Cómo pueden las hormonas/moléculas tener diferentes efectos si todas funcionan a través de cAMP? La respuesta corta es que la expresión del receptor en los tipos de células es altamente específica, y solo si una célula tiene un receptor en particular, responderá a una hormona en particular. Por lo tanto, dos hormonas diferentes pueden tener efectos biológicos diferentes porque las células que contienen esos receptores son muy específicas. En general, es la presencia de receptores celulares específicos lo que determina la especificidad de las hormonas y sus efectos.

Una respuesta un poco más profunda... Este es un concepto clásico de los graduados en fisiología y fue un verdadero paso adelante en nuestra comprensión de la acción de las hormonas en las décadas de 1950 y 1960. Earl Sutherland , quien recibió el Premio Nobel en 1971 en Fisiología o Medicina por este trabajo, estaba en la facultad de la Universidad Case Western Reserve (y más tarde en la Universidad de Vanderbilt ). El Dr. Sutherland estaba estudiando las acciones de las hormonas que estaban involucradas en el metabolismo del glucógeno (es decir, la síntesis y la descomposición del glucógeno). Estos estudios clásicos identificaron una sustancia, ahora reconocida como AMP cíclico(cAMP), cuya concentración intracelular se incrementó en las células hepáticas que fueron tratadas con hormonas que estimularon la degradación del glucógeno. Por el contrario, las hormonas u otras condiciones asociadas con la síntesis de glucógeno disminuyeron el AMPc. Lo más interesante es que se identificó que diferentes hormonas que aumentaban o disminuían la síntesis/descomposición del glucógeno tenían efectos similares en las concentraciones intracelulares de AMPc (p. ej., epinefrina, glucagón). Esto sugirió que, de alguna manera, el cAMP era una molécula de señalización común (o "segundo mensajero") que transmitía la señal hormonal extracelular al interior de la célula para tener un efecto bioquímico (en este caso, estimulando la descomposición del glucógeno).

En el caso de los estudios de Sutherland, el aumento de la concentración de AMPc estimuló la actividad de la Proteína Quinasa A (PKA) , y la falta de la misma disminuyó la actividad de la PKA y permitió que predominaran las acciones de las proteínas fosfatasas. Por ejemplo, cuando el glucagón se une a su receptor en los hepatocitos (células del hígado), ese receptor se acopla a una enzima intracelular ($G_S$) que se activa y luego puede activar una enzima llamada adenilil ciclasa , que aumenta la síntesis de AMPc a partir de ATP. El aumento de AMPc luego se une a la PKA y fosforila las enzimas de síntesis de glucógeno y las enzimas de degradación. Cuando las enzimas sintéticas de glucógeno son fosforiladas por la PKA, están inactivas y, por el contrario, cuando las enzimas de degradación están fosforiladas, están activas. Por lo tanto, la activación del receptor de glucógeno conduce a la activación de la maquinaria de descomposición del glucógeno y a la inhibición de la maquinaria de síntesis de glucógeno. Esto tiene sentido fisiológicamente si lo piensas bien: el glucógeno actúa para aumentar la descomposición del glucógeno hepático y aumentar la liberación hepática de glucosa en la circulación.

En resumen, una vez que el grupo de Sutherland demostró la importancia del cAMP como una proteína de segundo mensajero dentro de la célula, otros grupos comenzaron a darse cuenta de que muchas otras hormonas provocaban cambios en el cAMP intracelular, pero cada una tenía sus propios efectos. Las diferencias en estos efectos estaban determinadas por el tipo de célula sobre la que actuaba la hormona y si ese receptor estaba acoplado o no a un sistema de segundo mensajero en particular. Por lo tanto, podría tener cualquier cantidad de receptores en la superficie celular que estén disponibles para unir ligandos extracelulares (por ejemplo, hormonas, nutrientes, fármacos). Sin embargo, cada una de estas diferentes hormonas se puede "acoplar" o vincular a diferentes tipos de procesos intracelulares de "segundos mensajeros" para transmitir una señal.

Como menciona en la pregunta, cAMP es un sistema de segundo mensajero común para una variedad de diferentes tipos de células. Sin embargo, esos diferentes tipos de células tienen diferentes receptores que se acoplan al AMPc. Así, las hormonas pueden tener diferentes efectos dependiendo de los tejidos que expresan los receptores. Por ejemplo, el receptor de glucagón se expresa en los hepatocitos, lo que aumenta$G_S$actividad y, por lo tanto, cAMP, lo que conduce a la descomposición del glucógeno y al aumento de la producción de glucosa hepática. Del mismo modo, el$\beta_2$El receptor adrenérgico que se une a la epinefrina/norepinefrina en el músculo liso también se acopla a$G_S$lo que aumenta el cAMP y conduce a la relajación del músculo liso. Estas hormonas muy diferentes tienen diferentes efectos biológicos en diferentes tejidos, aunque ambos efectos son impulsados ​​por mecanismos dependientes de cAMP. Dicho brevemente, son los receptores que están presentes en una célula los que determinan la respuesta de una célula particular a esa hormona.

Esto se muestra gráficamente en la imagen a continuación de este enlace de bioquímica médica en tejido adiposo, aunque el mismo concepto es cierto para las células hepáticas. El glucagón envía señales a través de su receptor para aumentar la actividad de la adenilil ciclasa, el AMPc y luego la PKA, mientras que la insulina inhibe esa activación al aumentar la actividad de la PDE (una fosfodiesterasa) que trabaja para descomponer el AMPc y, posteriormente, mantener la PKA en su forma inactiva.