¿Por qué el cerebro depende de la glucosa?

Quiero presentar otro enfoque (posiblemente más práctico) hacia este fenómeno. Comencemos con los aminoácidos como alternativas.

1. Los aminoácidos , además de ser una fuente de amoníaco tóxico, también son dañinos para el cerebro de otra manera. Los dos tipos (en cuestión) de aminoácidos, aromáticos y ácidos, son mucho más que simples fuentes de energía para el cerebro. Aminoácidos aromáticos: tirosina, fenilalanina y triptófano, son precursores para la biosíntesis de neurotransmisores como la serotonina, melatonina, norepinefrina, dopamina, etc. A mayor cantidad de precursores, mayor cantidad de producto formado. Hablando de aminoácidos ácidos, el glutamato y el aspartato son en sí mismos neurotransmisores. Entonces, el mismo caso podría aplicarse a ellos también. Entonces, podría haber sido que las neuronas, en la evolución, decidieran simplemente deshacerse de fuentes de energía tan sensibles y poderosas que pueden alterar su función básica. Puede ver Fernstrom, 1994 para un estudio sobre esto.

2. Los ácidos grasos son definitivamente un buen candidato. Pero también tienen algunos efectos secundarios. Durante mucho tiempo, se pensó que, dado que los ácidos grasos (o los lípidos en general) se unen a la albúmina en la sangre, no pueden cruzar la barrera hematoencefálica (ver Stryer, por ejemplo). Pero, este no es el caso, como ahora se prueba. Entonces, ¿por qué los ácidos grasos no son una fuente de energía preferida para el cerebro? Puede haber bastantes razones para esto.

   • Primero,$\beta$-la oxidación de los ácidos grasos exige más oxígeno en comparación con la glucosa, lo que hace que las neuronas sean más vulnerables a la hipoxia. Por ejemplo, la reacción para la oxidación completa de la glucosa es (de Molecular Cell Biology ):

   $\ce{C_6H_{12}O_6 + 6 O_2 + 36 ADP^{3-} + 36 P_i^{2-} + 36 H^+ \rightarrow 6 CO_2 + 36 ATP^{4-} + 42 H_2O}$

   Por otra parte, la reacción de$\beta$-la oxidación del ácido palmítico es (de pharmaxchange ):

   $\ce{C_{37}H_{66}N_7O_{17}P_3S (Palmitoyl-coA) + 23 O_2 + 108 P_i^{2-} + 108 ADP^{3-} \rightarrow C_{21}H_{36}N_7O_{16}P_3S (coenzyme-A) + 108 ATP^{4-} + 16 CO_2 + 23 H_2O}$

   donde esta el acido palmitico$\ce{C_{16}H_{32}O_2}$. Esto muestra claramente que la oxidación de la glucosa requiere menos oxígeno (1 molécula por carbono) en comparación con los ácidos grasos (casi 3 moléculas por 2 carbono).

   • En segundo lugar, los ácidos grasos no esterificados (NEFA) disminuyen el potencial de membrana en la membrana mitocondrial interna, provocando el colapso del gradiente electroquímico de protones.

   • Los NEFA también interfieren con la cadena de transporte de electrones, estimulando la generación de especies reactivas de oxígeno como los iones superóxido (ver Zhang et al , 2006, por ejemplo).

   • Aparte de esto, la tasa de generación de ATP a partir de ácidos grasos es más lenta en comparación con la glucosa, lo que hace que la glucosa sea una mejor opción para las neuronas (ver Stryer ).

   

   Todos estos factores podrían haber jugado un papel en hacer que las neuronas elijan la glucosa. Esto también está respaldado por el hecho de que una de las enzimas de$\beta$-oxidación, 3-cetoacil coenzima-A tiolasa, tiene una actividad significativamente menor en las neuronas en comparación con otros tejidos ( Yang et al , 1987 ). Puede ver Reiser et al , 2013 para un estudio sobre esto.

PD: Se ha demostrado que el cerebro también puede usar lactato junto con cuerpos cetónicos como fuente de energía. Ver Wyss et al , 2011 para saber más sobre esto.

La glucosa es el único combustible normalmente utilizado por las células cerebrales. Debido a que las neuronas no pueden almacenar glucosa, dependen del torrente sanguíneo para entregar un suministro constante de este combustible. Los ácidos grasos no sirven como combustible para el cerebro porque están unidos a la albúmina en el plasma y, por lo tanto, no atraviesan la barrera hematoencefálica. En caso de inanición, los cuerpos cetónicos generados por el hígado reemplazan en parte a la glucosa como combustible para el cerebro. (Bioquímica. 5ª edición. Berg JM, Tymoczko JL, Stryer L.)

Además, el catabolismo de aminoácidos es el proceso de utilizar aminoácidos como fuente de energía. Convertir los aminoácidos en moléculas que pueden usarse en el ciclo de Krebs requiere energía, lo que significa que quemar proteínas como combustible no es tan eficiente como quemar carbohidratos. Además, su cuerpo necesita aminoácidos para producir nuevas proteínas. Cuando los aminoácidos se utilizan como fuente de energía, se reducen las reservas de aminoácidos que están disponibles para la síntesis de proteínas.

Esto es algo que he estado investigando de vez en cuando durante muchos años. Estudié nutrición a principios de la década de 1980 y nuestro profesor siempre decía que "las grasas se queman en la llama de los CHO". Dijo que el ciclo del ácido cítrico dependía del ácido oxaloacético; la fuente predominante era la glucosa (ácido pirúvico). https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/oxaloacetic-acid

En nutrición, a los pacientes con epilepsia se les da una dieta cetogénica, ya que se sabe que suprime las señales cerebrales. Claramente, el cerebro funciona de manera subóptima cuando se le priva de glucosa. Una de mis preocupaciones con el aumento de la demencia es la propuesta de una dieta alta en proteínas y baja en carbohidratos, y las afirmaciones de que el cuerpo (y el cerebro) pueden prescindir de los CHO.

La otra investigación fue del profesor Robert Horn (retirado, Oslo) en su trabajo para estudiantes. Compiló un maravilloso PDF sobre el metabolismo de la glucosa y aquí cito: "La barrera hematoencefálica está compuesta por células gliales, principalmente astrocitos. Una pequeña fracción de la glucosa liberada de los capilares se dirige directamente a los nervios y las sinapsis. Sin embargo, la mayor parte es " atrapado" en los astrocitos y oxidado a lactato por estas células. El lactato penetra más en el cerebro y nutre las neuronas del cerebro. Esto parece ser especialmente importante para las neuronas glutamatérgicas que comprenden gran parte del cerebro. Los astrocitos también recogen eficientemente el glutamato liberado, lo convierten esto a la glutamina, y enviar el producto de regreso a las neuronas glutamatérgicas donde continúa ciclando como un neurotransmisor.Los axones no contienen glucógeno y son, por lo tanto, completamente dependiente del lactato enviado desde los astrocitos para mantener los niveles de ATP. Los astrocitos y otras células gliales parecen tener algo de glucógeno que puede servir como fuente de lactato a muy corto plazo. Entonces, la respuesta a la pregunta anterior es que gran parte del cerebro depende del lactato de las células gliales para proporcionar sustrato para la producción de energía aeróbica. ; los cuerpos cetónicos no pueden cubrir sus requisitos de sustrato. Uno puede reducir el consumo de glucosa y usar cuerpos cetónicos durante la inanición. Sin embargo, algunas neuronas deben tener lactato y el cerebro debe continuar usando azúcar en la sangre". Entonces, la respuesta a la pregunta anterior es que gran parte del cerebro depende del lactato de las células gliales para proporcionar sustrato para la producción de energía aeróbica; los cuerpos cetónicos no pueden cubrir sus requisitos de sustrato. Uno puede reducir el consumo de glucosa y usar cuerpos cetónicos durante la inanición. Sin embargo, algunas neuronas deben tener lactato y el cerebro debe continuar usando azúcar en la sangre". Entonces, la respuesta a la pregunta anterior es que gran parte del cerebro depende del lactato de las células gliales para proporcionar sustrato para la producción de energía aeróbica; los cuerpos cetónicos no pueden cubrir sus requisitos de sustrato. Uno puede reducir el consumo de glucosa y usar cuerpos cetónicos durante la inanición. Sin embargo, algunas neuronas deben tener lactato y el cerebro debe continuar usando azúcar en la sangre".

El cuerpo usa 2 grupos dedicados de moléculas de combustible (grasas y azúcares) y puede descomponer sus propias moléculas de estructura en caso de emergencia (proteínas). El cerebro utiliza azúcares, principalmente glucosa y cuerpos cetónicos, una forma soluble de acetilo derivada de la descomposición de las grasas. Me encanta esta pregunta, Roland, ya que probablemente te hayas topado con una pregunta abierta y mal investigada que se relaciona con los fundamentos de por qué las neuronas evolucionaron para ser tan especializadas. Entonces, ¿por qué la neurona depende mucho menos de las grasas y las proteínas que las células más flexibles como las del hígado?

De hecho, la digestión de proteínas podría ser peligrosa para las neuronas porque produce amonio (NH4+). Ni las grasas ni los azúcares contienen cantidades significativas de nitrógeno. Sus productos finales de descomposición, H2O y CO2, son inofensivos. El amonio, por otro lado, es muy similar al potasio (K+), un ion central para el potencial de la membrana neuronal y, por lo tanto, para su función. Tiene un tamaño y una carga similares (vea la imagen a continuación) y se supone que interfiere con la señalización de potasio en el cerebro. Podría hacer esto al interferir con los transportadores de K+ (ver este esquema de Eid ).

Esto nos deja con las grasas . Tengo 2 hipótesis aquí. Los pasos finales de la descomposición de la grasa en la mitocondria implican la transferencia de electrones al oxígeno para producir agua. Una reacción secundaria inevitable aquí es la creación de pequeñas cantidades de especies reactivas de oxígeno que tienen el potencial de dañar las moléculas cercanas a través de reacciones radicales. Dado que las neuronas tienen una vida tan larga, esto es muy peligroso para ellas, ya que acumulan daño poco a poco. No es así para las células hepáticas que se reemplazan fácilmente si se dañan más allá de la recuperación. En segundo lugar, la descomposición de las grasas es mucho más lenta .camino a la energía/ATP que la descomposición de la glucosa, ya que implica el acortamiento secuencial de la cadena de ácidos grasos (oxidación beta), la generación de intermedios reducidos (principalmente NADH en el ciclo del citrato) y, finalmente, la fosforilación oxidativa, varias docenas de pasos en total. El metabolismo de la glucosa produce ATP rápidamente en unos pocos pasos ( glucólisis ). Los cuerpos cetónicos también encajan, ya que son muy cortos y, por lo tanto, se metabolizan mucho más rápido que los ácidos grasos de cadena larga. Una combinación de estas 2 razones podría ser la razón por la cual las neuronas prefieren la glucosa a las grasas, pero creo que esta es una pregunta poco investigada que merece más investigación. Doctorado alguien?