Introducción:

Esta va a ser una respuesta bastante larga. Para tener una introducción al tema, puede echar un vistazo a los artículos de Wikipedia y RCSB Protein Data Bank .

Aún no se conoce el mecanismo exacto de las interacciones físicas en la cabeza de miosina durante el ciclo powerstroke. Lo único que definitivamente sabemos acerca de cómo la liberación de Pi _de la miosina provoca cambios conformacionales (y, por lo tanto, fuerza) en ella, como se indica en el sitio web de MJC es:

Esta es una descripción muy básica del ciclo del golpe de potencia, por lo que avanzaremos para obtener una explicación más detallada de las interacciones físicas durante el ciclo.

Detalles:

He encontrado tres teorías con respecto a las interacciones físicas durante el ciclo del golpe de poder. Discutámoslos uno por uno.

TEORÍA 1: No pude encontrar mucha explicación sobre la física del ciclo, lo único que pude encontrar fue en el sitio web de JBC (énfasis mío):

La mutación R759E en el dominio convertidor de miosina da como resultado defectos bioquímicos y biofísicos, así como propiedades fisiológicas y estructurales musculares aberrantes. La porción central del dominio del convertidor está codificada por el exón 11e en el músculo de vuelo indirecto (Fig., verde), y el convertidor interactúa con el dominio de retransmisión codificado en el exón 9a (Fig., azul). El modelado molecular indicó que los residuos 508–511 en el bucle de relé están ubicados cerca del residuo del convertidor 759 y definió interacciones débiles y fuertes de los residuos 509 y 511 durante los reordenamientos del bucle de relé que están afiliados al ciclo mecanoquímico. Además, Ile508 puede entrecruzarse con Arg759 en la miosina II no muscular de Dictyostelium cuando cada uno de ellos está sustituido por cisteína. Por lo tanto, planteamos la hipótesis de queaminoácidos específicos en el dominio repetidor interactúan con el residuo convertidor 759 y que las mutaciones del segundo sitio en los residuos repetidores pueden suprimir los defectos asociados con la mutación convertidora R759E.

No pudieron dar mucha explicación de la física involucrada en esto. Tal vez esto se deba a que me lo perdí o porque no ha habido mucha investigación sobre esto Dissecting the molecular mechanism of muscle myosin function in vivo has proved difficult., como se dijo en el sitio web de JBC.

TEORÍA 2: Esta teoría, dada en PNAS , proporciona una visión más detallada de la física, por lo que tendremos una explicación más completa de la misma:

Los motores moleculares producen fuerza cuando interactúan con sus pistas celulares. Para los motores de miosina, el estado primario generador de fuerza tiene MgADP fuertemente unido, mientras que la miosina está fuertemente unida a la actina. Hemos generado una reconstrucción cryoEM de 8 Å de este estado para la miosina V y hemos utilizado un ajuste flexible de dinámica molecular para la construcción de modelos. Comparamos este estado con el estado posterior de la actina (Rigor). La estructura unida a ADP revela que la hendidura de unión a actina está cerrada, aunque el MgADP esté fuertemente unido. Este estado se logra mediante una conformación nunca antes vista del$\beta$-lámina subyacente al bolsillo de nucleótidos. La transición del estado ADP generador de fuerza al Rigor requiere una rotación de 9,5° del brazo de palanca de la miosina, acoplado a un$\beta$-reordenamiento de hojas. Por lo tanto, la estructura revela los reordenamientos detallados que subyacen a la generación de fuerza de miosina, así como la base de la liberación de ADP dependiente de la tensión que es esencial para las miosinas procesivas, como la miosina V.

Solo para que sepa de qué se trata, permítame agregar algunos puntos sobre el ajuste flexible de dinámica molecular :

El método de ajuste flexible de dinámica molecular (MDFF) se puede utilizar para ajustar de forma flexible estructuras atómicas en mapas de densidad. El método consiste en agregar fuerzas externas proporcionales al gradiente del mapa de densidad en una simulación de dinámica molecular (MD) de la estructura atómica. Para ver ejemplos de aplicaciones de MDFF, visite los sitios web sobre Mecanismos de síntesis de proteínas por el ribosoma , Dinámica de translocación de proteínas , Dinámica molecular de virus y Propiedades de curvatura intrínseca de proteínas fotosintéticas en cromatóforos .

Ahora, volviendo al punto principal (resultados y secciones de discusión):

El equilibrio y las tasas de transición entre los estados Strong-ADP y Rigor varían mucho entre las diferentes isoformas de miosina y determinan predominantemente cuánto tiempo un motor de miosina puede permanecer unido a la actina en ausencia de carga. Este ajuste cinético debe lograrse mediante diferencias estructurales en las regiones que hemos visto cambiar en nuestra estructura Strong-ADP, así como las regiones involucradas en la estabilización de la posición del brazo de palanca... Nuestras estructuras muestran que la conformación del Loop 1 se altera en la transición. de Strong-ADP a Rigor. Por lo tanto, es probable que diferentes secuencias favorezcan una conformación sobre la otra, o promuevan la transición de la conformación unida a ADP a la conformación de Rigor, proporcionando una base estructural para este ajuste cinético.

Para las miosinas, como la miosina V, que funcionan en una célula como motores procesivos de dos cabezas, la duración de las ejecuciones procesivas y el inicio de las mismas se mejoran mediante la "activación" de las cabezas. Para una molécula de dos cabezas con ambas cabezas unidas simultáneamente a la actina, la activación se refiere al hecho de que una cabeza principal está esencialmente estancada en un estado ADP fuertemente unido a la actina, hasta que la cabeza trasera se separa de la actina al unirse a MgATP. Esta activación es atribuible a la dependencia de la tensión de la liberación de MgADP. Aunque no sabemos si algunos de los subdominios de la miosina pueden deformarse por la tensión, nuestra estructura de actomiosina Strong-MgADP revela claramente que la tensión debe evitar la reorganización de la$\beta$-hoja de la conformación Strong-MgADP a la conformación Rigor, con base en los datos presentados en Resultados. La prevención de este reordenamiento es, por lo tanto, la base de la compuerta.

Para una mejor comprensión, también debe ver este video (mismo sitio web) que muestra una animación de diferentes conformaciones de miosina en diferentes etapas del ciclo:

Las transiciones están animadas por transformación directa entre las tres estructuras Pre-Power Stroke (PPS), estado ADP y Rigor. Comenzando con la conformación PPS, la miosina primero se reorganiza para permitir la liberación de fosfato sin muchos cambios en su brazo de palanca. Luego, el primer paso de la carrera de potencia consiste en una gran oscilación de ~58° del brazo de palanca hacia el estado ADP. La hendidura de unión a la actina [entre los subdominios U50 (azul) y L50 (blanco)] se está cerrando para esta transición, lo que conduce al único estado del ciclo de la actomiosina, que exhibe una alta afinidad tanto por la actina como por el nucleótido. El segundo paso de la carrera de potencia se produce al soltar el ADP y termina en el estado de Rigor después de un giro adicional del brazo de palanca de 9,5°.

TEORÍA 3: Esta teoría da una visión aún más detallada, pero un poco diferente a la anterior, de cómo la energía, liberada por la hidrólisis del ATP, se almacena en la cabeza de miosina. Se llama mecanismo de almacenamiento de energía Rotation-Twist-Tilt (RTT). Mira esto :

De acuerdo con el mecanismo, la hidrólisis de ATP en el sitio catalítico gira la parte superior del dominio regulador que, al estar conectado a las bobinas enrolladas de la región S-2, hace que aumente la torsión entre ellas y conduce a la torsión en la cabeza de miosina. . Dado que, en el momento de la hidrólisis, la molécula de miosina no está unida al filamento de actina, la cabeza puede girar e inclinarse libremente. El aumento de la torsión es fundamental para almacenar la energía de la hidrólisis de ATP, mientras que la rotación y la inclinación de la cabeza de miosina la acercan lo suficiente a la actina como para formar el complejo de actomiosina. El desenroscado de las espiras enrolladas y la subsiguiente inclinación y la inversión restringida de la rotación de la cabeza provocan la carrera de potencia. Esta tensión disminuye la energía de interacción entre la actina y la miosina y, por lo tanto, permite que el ATP disocie la miosina de la actina.

El documento original del mecanismo RTT (por Nath y Khurana, 2001) está disponible aquí . Dado que el mecanismo detallado es demasiado largo, no lo publicaré aquí. Puede leer el proceso completo, ¡solo recuerde tener un lápiz y papel con usted!

Conclusión:

Todas las teorías anteriores proporcionan una visión en profundidad del ciclo de powerstroke. Sin embargo, todavía concluiría que la física exacta detrás del ciclo de golpe de poder aún no se conoce por completo, solo las transiciones en la conformación de la cabeza de miosina se han observado e interpretado hasta cierto punto.

Referencias:

1. Cabeza de miosina: Wikipedia
2. Miosina: Banco de datos de proteínas RCSB
3. Journal of Biological Chemistry: Mapeo de interacciones entre el relé de miosina y los dominios convertidores que potencian la función muscular
4. Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América: estado de ADP productor de fuerza de la miosina unida a la actina
5. Grupo de Biofísica Teórica y Computacional: Ajuste Flexible de Dinámica Molecular
6. Movimientos celulares: de las moléculas a la motilidad
7. Mecanismos moleculares de transducción de energía en las células: Biotecnología en India II
8. Mecanismo molecular del ciclo contráctil del músculo; Sunil Nath y Divya Khurana, marzo de 2001